Etudes des circuits neuronaux organisant l'évitement actif instrumental et l'évitement contextuel non instrumental.

Investigation of the neural circuits mediating instrumental active avoidance and non instrumental contextual avoidance

• Auteur / Autrice : Juliette Viellard
• Direction : Cyril Herry, Newton sabino Canteras
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 20/12/2019
• Etablissement(s) : Bordeaux en cotutelle avec Universidade de São Paulo (Brésil)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurocentre Magendie (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Yann Humeau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yann Humeau, Antonio Padua de Carobrez, Deborah Suchecki, Caroline Blanchard
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Antonio Padua de Carobrez, Deborah Suchecki

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réseaux neuronaux (physiologie)

Optogénétique

Hypothalamus

Cortex préfrontal

Mots clés libres

Evitement actif

Optogénétique

Hypothalamus

Cortex préfrontal

Evitement Passif

Active avoidance

Optogenetics

Hypothalamus

Prefrontal cortex

Passive avoidance

Résumé

Les mammifères, y compris les rongeurs, présentent un large éventail de comportements défensifs actifs, tels que l’évitement, ou passif, tel que l’immobilisation (le freezing), à des fins d’adaptation et de survie. La réponse d'évitement est une réaction apprise dans laquelle un individu prend le contrôle de situations dangereuses pour faire face aux menaces. Une forme d'évitement qui a été étudiée est l'évitement actif signalé, où les individus sont entraînés à éviter une situation et fuient en réponse à un signal précédemment associé à un stimulus aversif. Il a été souligné que le Cortex préfrontal dorso-médian (CPFdm) joue un rôle important dans l’encodage de l’acquisition et de l’expression du freezing ainsi que dans les réponses d’évitement. Cependant, sa contribution à l'acquisition et à l'expression de comportements d'évitement n'est pas claire, et les circuits neuronaux du CPFdm qui gèrent ensemble les stratégies d’adaptation actives et passives, restent à découvrir. Pour répondre à cette question, nous avons développé un nouveau paradigme comportemental dans lequel une souris a la possibilité de se figer ou d’éviter un stimulus aversif en fonctions des contingences contextuelles. Premièrement, nous avons étudié le rôle de la voie entre le CPFdm et la matière grise periaqueducale (PAG) dans l’évitement actif signalé, et sa relation avec le freezing. Nos résultats indiquent que (i) le CPFdm et le dl/lPAG sont activés lors du comportement d'évitement, (ii) et que l'inhibition optogénétique de cette voie bloque l'acquisition de l'évitement conditionné. Une forme d'évitement non instrumental est également étudiée, dans laquelle l'individu apprend à éviter l'environnement aversif en utilisant uniquement des indices contextuels et affichant des comportements d'évaluation des risques à l’encontre de l'environnement dangereux. Il a été précédemment démontré que dans cette situation, un circuit septohippocampale-hyptothalamique-tronc cérébrale est spécialement activé. Cette analyse a aussi révélé que le noyau dorsal pré-mamillaire (PMD) devait être impliqué de manière critique dans l'évitement passif contextuel. Nous avons analysé l'influence de la modulation du PMD et de ses projections au niveau de ses cibles principales, sur le processus d'expression et de reconsolidation de l'évitement passif contextuel. Nos résultats ont montré qu’une (i) voie septohippocampale-hyptothalamique-tronc cérébrale spécifique était impliquée dans notre paradigme d’évitement passif. (ii) De plus, l’inhibition du PMD lors d'une exposition au contexte aversif altère à la fois l'expression des comportements d'évitement et la reconsolidation de la mémoire. (iii) Enfin l’inhibition au niveau des terminaux du PMD altère l'expression et la reconsolidation de la mémoire dans le dlPAG et dans l’AMv. Les expériences de ce projet ont été menées à bien à l’aide d’analyse Fos, d'inhibition pharmacogénétique et optogénétiques.

Mammals, including rodents show a broad range of defensive behaviors as a mean of coping actively, such as avoidance behaviors, or passively such as freezing behavior. The avoidance response is a learned response in which an individual takes control in dangerous situations to deal with threats. One form of avoidance that has been investigated is the signaled active avoidance, where individuals are trained to avoid an environment, and escape in response to a cue previously associated with an aversive stimulus. It has been emphasized that the dmPFC plays an important role in encoding freezing acquisition and expression as well as active avoidance responses. However the neural circuits of the dmPFC processing the expression and acquisition of both active and passive coping strategies are yet to be discovered. To adress this question, we developed a novel behavioral paradigm in which a mouse has the possibility to either passively freeze to an aversive stimulus or to actively avoid it as a function of contextual contingencies. We first investigated the role of the pathway between the dmPFC and PAG in signaled active avoidance, and its relation with freezing. Our results indicate that (i) dmPFC and dl/lPAG sub-regions are activated during avoidance behavior, (ii) and that the optogenetic inhibition of this pathway blocked the acquisition of active avoidance. A non-instrumental form of avoidance is also investigated where the individual learns to avoid the aversive environment using contextual clues only, and displaying risk assessment behaviors toward the fearful environment. It has been previously shown that in this situation, a circuit involving the septohippocampal-hypothalamic-brainstem pathway is involved. It also revealed that the dorsal premammillary nucleus (PMD) must be critically involved in contextual passive avoidance. We analysed how the manipulation of the PMD and its projections to its main targets influences the expression and reconsolidation processes of contextual passive avoidance. Our results showed that (i) a specific septohippocampal-hypothalamic-braintem pathway is involved in our passive avoidance paradigm. (ii) Silencing the PMD during context exposure impairs both avoidance expression and memory reconsolidation and that (iii) the inhibition at terminal level impairs the expression and memory reconsolidation in both dlPAG and AMv. Both parts of the project assessed these questions using Fos immunochemistry analysis, manipulations of neural circuits using optogenetic, and pharmacogenetic techniques.