Déterminants génétiques et signification clinique de la maladie des petites artères cérébrale.

Genetic determinants and clinical significance of cerebral small vessel disease.

• Auteur / Autrice : Marie-Gabrielle Duperron
• Direction : Stéphanie Debette
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique Epidémiologie
• Date : Soutenance le 20/12/2019
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Christophe Tzourio
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphanie Debette, Fernando Pico, Nabila Bouatia Naji, Fumihiko Matsuda, Bernard Mazoyer, Hugues Chabriat, Elisabeth Tournier-Lasserve
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fernando Pico, Nabila Bouatia Naji

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies cérébrovasculaires

Imagerie par résonance magnétique

Maladies

Artères cérébrales

Mots clés libres

Maladie des petites artères cérébrales

IRM

Épidémiologie

Génétique

Cerebral small vessel disease

MRI

Epidemiology

Genetics

Résumé

La maladie des petites artères cérébrales (MPAC) constitue une étiologie importante d’accident vasculaire cérébral (AVC), de déclin cognitif et de démence. Les marqueurs en imagerie par résonance magnétique (IRM) de MPAC comprennent les hypersignaux de la substance blanche (HSB), les infarctus lacunaires (IL), les microsaignements (MS) et les espaces dilatés périvasculaires (EdPV). Une revue systématique et méta-analyse incluant plus de 16,000 participants a permis de mieux caractériser l’association des HSB, IL et MS avec le risque d’AVC et de démence, ainsi que leurs sous-types, et la mortalité. En raison de données limitées sur les EdPV dans cette revue systématique, nous avons étudié l’association entre les EdPV et le risque incident d’AVC au sein de la cohorte 3C-Dijon en population générale et avons mis en évidence une association significative des EdPV, en particulier au niveau des noyaux gris centraux et de l’hippocampe, avec le risque incident d’AVC, surtout hémorragique. Nous avons ensuite estimé l’héritabilité des EdPV à partir de génotypes pangénomiques, mettant en évidence une héritabilité plus élevée que pour les autres marqueurs IRM de MPAC, notamment pour les EdPV au niveau de la substance blanche. Dans un second temps, nous avons réalisé une méta-analyse d’études d’associations génétiques pangénomiques (GWAS) des EdPV qui nous a permis d’identifier 2 loci significativement associés au seuil pangénomique avec une sévérité plus importante des EdPV au niveau de la substance blanche. Ces associations orientent vers des gènes impliqués dans le développement cérébral, le fonctionnement des vaisseaux cérébraux et la tumorigenèse. Nous avons mis en évidence une corrélation génétique significative entre les EdPV au niveau des noyaux gris centraux et les AVC (tout type) et les AVC ischémiques. Enfin, nous avons étendu ces recherches à la cohorte Nagahama en population générale japonaise afin de (i) comparer la reproductibilité des 3 principales échelles visuelles de quantification des EdPV dans cette cohorte, et (ii) de réaliser un GWAS des HSB en population japonaise, qui a permis de confirmer dans cette population le locus du chr17q25.1 et d’identifier de nouveaux loci associés avec le volume d’HSB dans différentes régions du cerveau. En conclusion, nous avons apporté de nouveaux éléments sur la signification clinique des marqueurs IRM de MPAC, en particulier les EdPV, et sur les déterminants génétiques des marqueurs IRM de MPAC, avec une première estimation de l’héritabilité et une première méta-analyse de GWAS des EdPV, et un premier GWAS des HSB en population japonaise.

Cerebral small vessel disease (cSVD) is a major cause of stroke, cognitive impairment and dementia. Magnetic resonance imaging (MRI) markers of cSVD comprise white matter hyperintensities (WMH), MRI-defined lacunes of presumed vascular origin (Lac), cerebral microbleeds (CMB) and dilated perivascular spaces (dPVS). A systematic review and meta-analysis on > 16,000 participants enabled to characterize the association of WMH, BI and CMB with risk of stroke and dementia, as well as their subtypes, and with mortality. Because of limited data on dPVS, we examined the longitudinal relationship of dPVS burden with incident stroke risk in the population-based 3C-Dijon study, and found a significant association between dPVS burden, especially in basal ganglia and hippocampus, and incident risk of any stroke and intracerebral hemorrhage. We then explored the heritability of dPVS burden using genome-wide genotypes and found highest heritability for dPVS burden compared with other MRI-markers of cSVD, especially in the white matter. Second we conducted a genome-wide association study (GWAS) meta-analysis of dPVS burden and identified two genome-wide significant loci associated with extensive dPVS burden in the white matter, implicated in brain development, brain vascular function and oncogenesis. We found significant genetic correlation of dPVS burden in basal ganglia with all stroke and ischemic stroke. Finally, we conducted an extension of this work in the Japanese Nagahama population-based study to: (i) compare the reproducibility of three dPVS visual rating scales (ii) conduct the first GWAS of WMH volume in a Japanese cohort, confirming the chr17q25.1 locus and identifying new loci associated with regional WMH volume. In conclusion, we provide novel information on the clinical significance of MRI-markers of cSVD, especially dPVS, and new insight into the genetic contribution to MRI-markers of cSVD, by conducting the first heritability assessment and GWAS meta-analysis of dPVS burden, and the first GWAS of WMH volume in a Japanese population.