Spectroscopie d'impédance appliquée au suivi chronique de la fibrose induite par implants de stimulation cardiaques

Electrical impedance spectroscopy applied to the chronic monitoring of the fibrosis induced by cardiac active implants

• Auteur / Autrice : Amelie Degache
• Direction : Noëlle Lewis, Olivier Bernus
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Electronique
• Date : Soutenance le 20/12/2019
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences physiques et de l’ingénieur (Talence, Gironde ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de l'intégration du matériau au système (Talence, Gironde)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Romain
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Noëlle Lewis, Olivier Bernus, Olivier Romain, Djilali Kourtiche, Catherine Guedes-Moali, Maud Gorbet, Philippe Ritter, Florence Macouillard-Poulletier de Gannes
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Djilali Kourtiche, Catherine Guedes-Moali

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fibro-élastose endocardique

Stimulateurs cardiaques

Spectroscopie d'impédance

Bioélectronique

Mots clés libres

Bioélectronique

Spectroscopie d'impédance

Interface tissu-Électrode

Pacemaker

Fibrose cardiaque

Bioelectronics

Impedance spectroscopy

Tissue-Electrode interface

Pacemaker

Cardiac fibrosis

Résumé

Les arythmies cardiaques représentent environ 50% des maladies cardiovasculaires qui sont la première cause de mortalité dans le monde. Les implants médicaux jouent un rôle majeur dans le traitement de ces arythmies. En France c’est environ 250 000 patients qui sont équipés d’un implant cardiaque et qui nécessitent un suivi régulier. Ces implants utilisent les dernières technologies de micro-nano électronique et possèdent un boitier de stimulation qui est placé en sous-cutané, connecté aux électrodes via une sonde intraveineuse. Un des principaux points faibles de tout implant réside dans l’interface électrode-tissu, en raison d’une réaction inflammatoire soutenue appelée la fibrose. Ce phénomène compromet la biocompatibilité de l’implant, encapsulant la sonde avec un tissu « isolant ». Cela crée des adhérences le long de la sonde et au niveau de l’électrode, ce qui entraine souvent une hausse des seuils de stimulation au cours du temps et une diminution des durées de vie des batteries. Cette réponse est connue et peut être minimisée lors de l’implantation grâce à des sondes à élution de stéroïdes mais la fibrose reste tout de même un obstacle pour les implants, justifiant notre intérêt d’étude sur le long terme de la biocompatibilité des implants cardiaques.La compréhension des mécanismes de la fibrose est primordiale pour ce travail. La fibrose est due à une activation et différentiation de certaines cellules cardiaques sous une contrainte mécanique, et le tissu cardiaque se retrouve modifié localement. Pour caractériser cette modification, on utilise la mesure d’impédance qui consiste à envoyer un courant électrique sinusoïdal I et recueillir la tension résultante U dans le tissu, l’impédance Z est le ratio U/I. en fonction de la fréquence de mesure, on peut explorer le tissu à une échelle microscopique ou macroscopique. Comme les patients sont déjà équipés de sondes cardiaques reliées à un circuit de stimulation qui peut aussi enregistrer l’activité cardiaque, l’idée principale de ce travail est d’examiner l’utilisation d’une mesure électrique qui pourrait caractériser l’encapsulation fibrotique de la sonde, avec pour objectif final d’embarquer cette méthode de caractérisation dans le circuit implanté. Cela nous amène à la problématique de ce projet : est-ce que la fibrose qui se développe autour des sondes cardiaques a une signature électrique ?Mon travail de thèse s’organise en trois axes. Deux axes expérimentaux sont conduits aux niveaux cellulaire et tissulaire. On envisage en plus un axe discutant la faisabilité de mesures d’impédance embarquées pour des conditions proches de l’in vivo. La partie tissulaire ou ex vivo présente la caractérisation de différentes natures de tissu, sain ou collagéneux, et a été développée à l’IHU LIRYC, sur des ventricules de cochons ou de brebis avec des sondes cardiaques implantées chez l’homme. Les spectres d’impédance obtenus sont analysés avec des modèles électriques connus et dont les paramètres sont extraits pour chaque type de tissus. Une analyse statistique montre que les deux natures de tissu sont caractérisées par des paramètres significativement différents. La partie cellulaire ou in vitro présente la caractérisation électrique, par mesure d’impédance, et biologique, par marquages immunocytochimiques, d’un modèle cellulaire de fibrose. Ce modèle est développé en cultivant des cellules cardiaques humaines, activées ou non par un facteur de croissance. Après une analyse statistique, les valeurs d’impédance des cultures activées montrent une différence significative par rapport aux cultures non activées, tandis que la caractérisation biologique montre une augmentation du nombre des cellules activées au cours du temps. Le dernier axe présente des résultats préliminaires sur de mesure d’impédance embarquée en vue d’une utilisation ultérieure in vivo.

Cardiac arrhythmias represent about 50% of the cardiovascular diseases which are the first cause of mortality in the world. Implantable medical devices play a major role for treating these cardiac arrhythmias. In France, about 250.000 patients are equipped with an implanted device for arrhythmia treatment and need a regular monitoring. These devices use the latest technology of micro-nano-electronics and integrate a subcutaneous pulse generator connected to electrodes placed into the heart via intravenous leads. One of the main weaknesses of every implantable device lies in the electrode-tissue interface due to a sustained inflammatory response called fibrosis. This phenomenon jeopardizes the device biocompatibility, because it encapsulates the stimulation lead with an “insulating” tissue, creating adherences along the lead and often leading to an increase of the stimulation threshold over time and a larger electrical consumption. This response is well-known and minimized during the implantation surgery thanks the use of steroid-elution electrodes, however fibrosis still remains an impediment even for the most recent devices, enhancing the interest of studying long-term biocompatibility of cardiac implanted devices.The understanding of fibrosis mechanisms is essential for this work. It consists in some cardiac cells activation and differentiation under a mechanical stress, inducing fibrosis initiation and modifying locally the active cardiac tissue. To characterize this modification, we use electrical impedance measurements, consisting in sending a sinusoidal electrical current I and then measuring the resulting voltage U in the tissue; the impedance Z is the U/I ratio. Depending on the frequency of the measurement signal, we can explore the tissue from the microscopic to the macroscopic scales. As a patient is already equipped with cardiac leads connected to a stimulation device which can also record the cardiac electrical activity, the main idea of this work is to investigate the use of an electrical measurement that could characterize the fibrotic lead encapsulation, with the final objective to embed this characterization method in the implanted circuit. This brings us to the main question of our project: does the fibrosis developing around the cardiac leads have an electrical signature?My thesis work is organized along three axes. Two experimental axes are conducted at cellular and tissue levels, on in vitro or ex vivo models. In addition, an axis studying the feasibility of embedded impedance measurement for in vivo mimicking conditions is also discussed. The ex vivo part presents the characterization of tissue of different natures, healthy or collagenous, it was developed with the IHU LIRYC laboratory, on porcine or ovine cardiac tissue (ventricles mainly), with stimulation electrodes used on patients The impedance spectra are analyzed using a known electrical model from which characteristic parameters of the two tissue types are extracted. After statistical analysis, these parameters are found to be significantly different allowing us to distinguish both tissue types. The in vitro part presents the electrical characterization, using impedance measurements, in parallel to the biological characterization, using immunocytochemistry, of a cellular fibrosis model. It consists in culturing human cardiac cells, activated or not by a growth factor. After a statistical analysis, the impedance values show a significantly different signature for cultures with growth factor, with respect to sham cultures, while the biological characterization confirmed the presence of more activated and differentiated cells over time. The last axis gives preliminary results of embedded impedance measurements in custom circuits.