Mises en forme pharmaceutiques du bleu de méthylène pour le traitement du paludisme : nanoformulations nucléolipidiques et formes orales adaptées

par Koffi Kowouvi

Thèse de doctorat en Génie des Procédés

Sous la direction de Pascal Millet.

Soutenue le 13-12-2019

à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde) , en partenariat avec Acides Nucléiques : Régulations Naturelle et Artificielle (laboratoire) .

Le président du jury était Philippe Barthélémy.

Le jury était composé de Pascal Millet, Gilles Dollo, Françoise Benoît-Vical, Luc Grislain, Bruno Pradines.

Les rapporteurs étaient Gilles Dollo, Françoise Benoît-Vical.


  • Résumé

    Afin d’apporter une réponse efficace à l’émergence des résistances de Plasmodium falciparum aux dérivés d’artémisinine, plusieurs stratégies ont été proposées, parmi lesquelles l’ajout d’un troisième antipaludique aux bi-thérapies existantes. Le bleu de méthylène (BM) est un bon candidat dans cette nouvelle stratégie car il présente plusieurs avantages : l’accès à une matière active d’une pureté de grade pharmacopée, associé à un coût de production faible, une efficacité démontrée sur les souches plasmodiales multirésistantes, et une activité contre les gamétocytes responsables de la transmission du paludisme. Plusieurs études cliniques ont démontré l’efficacité du BM pour le traitement du paludisme, mais cette substance active n’a jamais fait l’objet de recherches approfondies en pharmacie galénique pour améliorer sa biodisponibilité et son activité antipaludique, réduire ses effets indésirables et améliorer son observance chez les patients. Nos travaux de recherche se sont concentrés sur deux orientations complémentaires : Dans le but d’améliorer la biodisponibilité du BM en solution, nous l’avons encapsulé à l’aide de nucléolipides (diC16dT et DOTAU), et avons réalisés des tests d’efficacité in vitro. Cette nanoformulation a protégé partiellement le BM contre la réduction et la photo-dégradation sans altérer son activité antipaludique sur deux souches (chloroquinosensibles et multirésistantes) de Plasmodium falciparum. Afin de proposer une forme orale optimisée, des comprimés gastro-résistants ont été développés. L’utilisation d’un procédé de granulation humide a permis d’obtenir un grain fortement dosé en BM, plus facilement manipulable, présentant de meilleures caractéristiques physico-chimiques, et permettant d’obtenir des comprimés homogènes avec une possibilité de variation de doses. L’enrobage par un pelliculage gastro-résistant proposé devrait permettre d’éviter l’effet émétisant du BM. Les formulations (nanoformulation et comprimés gastro-résistants) proposées devront faire l’objet d’études complémentaires afin de confirmer leurs intérêts et d’évaluer les possibilités de transposition d’échelle dans un cadre de bonnes pratiques de fabrication, pour des études cliniques envisagées dans le cadre d’un consortium international nouvellement créé autour du BM et du paludisme.

  • Titre traduit

    Pharmaceutical shaping of methylene blue for malaria treatment : nucleolipid nanoformulations and adapted oral forms


  • Résumé

    To respond to the emerging resistance of Plasmodium falciparum to artemisin derivatives, many strategies are currently under discussion. Among them, adding another antimalarial drug to the existing bi-therapies has been proposed. Among the possible third drugs, Methylene Blue (MB) is a good candidate as it present many advantages: early access to a pure active ingredient responding to pharmacopeia grade, a low manufacturing cost, and a proven efficacy against asexual stages of multiresistant malaria strains associated with a strong anti-gametocidal activity responsible for transmission. Many clinical trials demonstrated MB efficacy in malaria treatment, however no galenic research was done to improve its bioavailability and antimalarial activity, reduce side effects and improve patient adherence to treatment. Our research concentrated on two complementary directions: In order to improve MB bioavailability in solution, we encapsulated it with nucleolipids (diC16dT and DOTAU), and tested its antimalarial efficacy in vitro. This nanoformulation partially protected MB against reduction and light degradation, without alteration of its antimalarial efficacy against two P. falciparum strains (chloroquinosensitive and multiresistant). To propose access to an optimized oral form, gastro-resistant tablets were developed. Use of a humid granulation process allowed to obtain a granule highly dosed in MB, easier to handle, with better physico-chemical characteristics. We obtained homogeneous tablets with variable options in drug dosage. A gastro-resistant coating was added, with the aim to eliminate the vomiting side effect and improve compliance. Complementary evaluation of the proposed formulations (nanonucleolipids and gastro-resistant tablets) will be conducted to confirm their interest and evaluate their industrial feasibility under Good Manufacturing Practices. A clinical evaluation of the tablets is currently considered by an international MB – malaria consortium newly created.



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