Etude par dynamique moléculaire gros grains de l’impact des lipides polyinsaturés sur les propriétés conformationnelles du récepteur dopaminergique D2

Application of coarse grain molecular dynamics to study the effects of polyunsaturated lipids on the conformational properties of the dopamine D2 receptor in low complexity environment

• Auteur / Autrice : Maylou Vang
• Direction : Jean Dessolin, Nada Taib-Maamar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Organique
• Date : Soutenance le 03/12/2019
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets (Bordeaux ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuel Margeat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean Dessolin, Nada Taib-Maamar, Catherine Etchebest, Ralf Blossey, Matthieu Chavent
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Etchebest, Ralf Blossey

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acides gras insaturés

Modèles mathématiques

Dynamique moléculaire

Lipides des membranes

Mots clés libres

RD2

Cholestérol

Hélices préférentiellement contactées

LPI

DMGG

Changements conformationnels

Oméga 6

Oméga 3

AGPI

Composition lipidique

D2R

Cholesterol

Helices preferentially contacted,

PUL

GGMD

Conformational changes

Oméga 3

Oméga 6

PUFAs

Lipid composition

Résumé

Le récepteur dopaminergique D2 (RD2) est un récepteur couplé aux protéines G (RCPG) qui est localisé dans le système nerveux. L'altération de son activité est impliquée dans certaines pathologies psychiatriques telles que la schizophrénie et des études ont montré que la composition lipidique de la membrane avait un impact sur les propriétés pharmacologiques du RD2. En effet, la présence d’acides gras polyinsaturés (AGPI) de la famille des oméga 3 et oméga 6 influence l’affinité du récepteur pour certains antipsychotiques, aspect lié aux changements conformationnels. L’utilisation de techniques de simulation numérique telles que la dynamique moléculaire gros grains (DMGG) permettrait d’examiner ces modifications puisque cette méthode, associée à une puissance informatique accrue, permet actuellement de simuler à grande échelle de temps (microseconde ou milliseconde) des systèmes de taille biologiquement pertinente (submicrométrique). Par nos études, nous avons pu déterminer le comportement de divers lipides polyinsaturés (LPI) de type oméga 3 et oméga 6 ainsi que de RD2, et nous avons identifié les hélices préférentiellement contactées par ces LPI et le cholestérol qui est un composant important des membranes.

The dopamine D2 receptor (D2R) is a G-proteins coupled receptor (GPCR) localized in the nervous system. The alteration of its activity is involved in psychiatric pathologies such as schizophrenia and studies have shown that the membrane lipid composition had an impact on the pharmacological properties of D2R. Indeed, the presence of polyunsaturated fatty acids (PUFAs) of the omega-3 and omega-6 family influences the affinity of the receptor for some antipsychotics – aspect related to conformational changes. The use of digital simulation technique such as coarse grain molecular dynamics (CGMD) would make it possible to look into these changes since this method, combined with enhanced computer power, currently allows the simulation of systems of biologically relevant size (submicrometric) and timescale (microsecond or millisecond). Through our studies, we have been able to determine the behavior of various omega-3 and omega-6 polyunsaturated lipids (PUL) as well as RD2, and we have identified the helices preferentially contacted by these PUL and cholesterol, which is an important component of the membranes