Analyse des déterminants et modélisation de la réponse immunitaire post-vaccination dans des stratégies vaccinales expérimentales

Analysis of the determinants and modelisation of the post-vaccination immune response in experimental vaccine strategies

• Auteur / Autrice : Édouard Lhomme
• Direction : Laura Richert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique Epidémiologie
• Date : Soutenance le 25/11/2019
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Béhazine Combadière
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laura Richert, Béhazine Combadière, Marie Reilly, Niels Hens, Sarah Walker
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie Reilly, Niels Hens

Mots clés

Mots clés contrôlés

Études cliniques

Modèles mathématiques

Réponse immunitaire

Vaccins

Mots clés libres

Vaccin

Immunogénicité

Essai clinique

Modélisation

Ebola

VIH

Vaccine

Immunogenicity

Clinical trials

Hiv

Ebola

Statistical modeling

Résumé

Les essais cliniques de vaccins posent des défis méthodologiques particuliers, principalement liés à la spécificité du développement des vaccins, les schémas des essais cliniques, de l'absence d'un corrélat de protection validé et de la complexité des techniques immunologiques évaluant l'immunogénicité des candidats vaccins. Celles-ci nécessitent des recherches méthodologiques pour définir les méthodes les plus appropriées. Cette thèse porte sur la recherche méthodologique visant à optimiser les méthodes utilisées dans le développement clinique des vaccins, notamment pour proposer et développer des méthodes statistiques de modélisation de l'immunogénicité, en prenant comme exemple les essais cliniques des vaccins contre le VIH et le virus Ebola.Nous avons d'abord étudié la dynamique des réponses immunitaires après la vaccination et montré qu'il faudrait tenir compte des temps de mesure précoce dans les futurs essais cliniques pour mieux comprendre le rôle des lymphocytes T CD4 auxiliaires et évaluer leur rôle prédictif dans la réponse immunitaire aux vaccins. Ensuite, nous avons développé une nouvelle approche de modélisation bivariée pour l'analyse de la réponse cellulaire mesurée par la technique de cytométrie en flux de marquage des cytokines intracellulaires (ICS). Cette nouvelle méthode a montré de très bonnes performances statistiques et devrait devenir la nouvelle méthode statistique standard pour les analyses ICS dans les essais vaccinaux. Ce travail aura un impact direct sur l'évaluation de la réponse du ICS dans les essais cliniques de vaccins.En ce qui concerne la réponse humorale, nous avons montré qu'il subsiste des incertitudes importantes sur les déterminants de la réponse anticorps après une vaccination préventive contre le virus Ebola. Cela met l'accent sur l'intérêt d'harmoniser les méthodes de mesure et les schémas d'étude. De plus, il indique le besoin de mettre en place des essais cliniques randomisés à bras multiples sur le vaccin contre le virus Ebola pour une comparaison précise de l'immunogénicité entre les différentes stratégies vaccinales.Nous avons présenté enfin la méthodologie d’un essai randomisé de phase 2 contre le virus Ebola évaluant trois stratégies vaccinales dans quatre pays d’Afrique de l’Ouest, et plus particulièrement pour finir une réflexion méthodologique et éthique sur la question de l’inclusion des personnels de l’essai dans un essai clinique vaccinale contre le virus Ebola en période non-épidémique.Les méthodes développées dans le cadre de cette thèse contribueront à améliorer la conception et l'analyse des futurs essais vaccinaux, et pourraient également être transposées plus largement à d'autres domaines de recherche.

Specific methodological challenges exist in vaccine clinical trials, due principally to specificities of vaccine development, clinical trial design, absence of validate correlate of protection, and complexities of new immunological assays for evaluating immunogenicity of vaccine candidates. These require methodological research to define the most appropriate methods. This thesis focuses on methodological research to optimize methods used in the clinical development of vaccines, especially to propose and develop statistical methods to model immunogenicity, using HIV and Ebola vaccine clinical trials as an example.We first investigated the dynamics of the immune responses post-vaccination and showed that early sampling time points should be considered in future clinical trials to better understand the role of the early CD4 helper T cells and to evaluate their predictive role in the immune response to vaccines. Then, we developed a new bivariate modelling approach for the analysis of the cellular immune response (assessed by intracellular cytokine staining, ICS) that showed good statistical performances and should become the new statistical standard method for ICS analyses in vaccine trials. This work will have a direct impact on the assessment on the ICS response in vaccine clinical trials.Regarding the humoral response, we showed that there are still significant uncertainties in the determinants of the antibody response after preventive vaccination against Ebola virus disease. This emphasizes the interest of harmonizing measurement methods and study designs. Furthermore, it indicates the need of randomized multi arm Ebola vaccine trials for accurate comparison of immunogenicity between different vaccine strategies.Finally, we presented the methodology of an international randomized phase 2 trial against Ebola, and in particular a methodological and ethical reflection related to the enrollment of study personnel in Ebola vaccine trial in a non-epidemic context.Methods developed in this thesis will contribute to improve the design and analysis of future vaccine trials, and also could be transposable more widely to other research domains.