Implication de la connectivité anatomo-fonctionnelle des régions du cortex frontal dans la formation et la consolidation de la mémoire associative olfactive chez le rongeur

Implication of the anatomo-functional connectivity of frontal cortex regions in the formation and consolidation of associative olfactory memory in the rodent

• Auteur / Autrice : Céline Duffau
• Direction : Olivier Nicole
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 22/11/2019
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Maladies Neurodégénératives
• Jury : Président / Présidente : Jacques Micheau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Nicole, Jacques Micheau, Thomas Fréret, Gaël Malleret, Roseline Poirier, Djoher Nora Abrous
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thomas Fréret, Gaël Malleret

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vieillissement

Cortex frontal

Mémoire spatiale

Rats

Connectivité fonctionnelle

Mots clés libres

Mémoire olfactive associative

Mémoire spatiale

Consolidation mnésique

Cortex frontal

Vieillissement

Associative olfactory memory

Spatial memory

Memory consolidation

Frontal cortex

Aging

Résumé

Initialement encodés dans l’hippocampe, les nouveaux souvenirs déclaratifs, aussi appelés engrammes, deviennent progressivement dépendants d’un réseau distribué de neurones corticaux au cours de leur maturation. Bien que le rôle du cortex dans le stockage de la mémoire ancienne (MA) ait été clairement démontré, plusieurs études montrent que certains réseaux corticaux pourraient être recrutés précocement, dès l’encodage, et participeraient après maturation, au stockage de la trace mnésique. Ceci a notamment été suggéré pour le cortex frontal, dans lequel des changements structuraux et fonctionnels précoces ont été observés, indiquant que la maturation de la trace corticale nécessiterait des renforcements dans la connectivité fonctionnelle entre les différentes structures dépositaires de la trace mnésique. Grâce au marqueur d’activité neuronale c-fos, nous avons étudié l’évolution temporelle, au cours de la consolidation mnésique, de la connectivité fonctionnelle des régions frontales : le Cortex PréFrontal médian (CPFm), les parties antérieure (CCa) et postérieure (CCp) du Cortex Cingulaire et le Cortex OrbitoFrontal (COF), lesquelles pourraient participer à la maturation de l’engramme. Nous avons comparé l’activité dans ces régions lors du rappel d’une mémoire olfactive associative récente (MR) ou ancienne à l’aide d’une tâche de transmission sociale de préférence alimentaire.Nous avons identifié trois régions corticales clés co-activées lors du rappel de la MA, suggérant qu’elles forment un nœud critique au sein d’un réseau cortical plus vaste, nécessaire à la formation de l’engramme. L’analyse des corrélations interrégionales des activités neuronales révèle que l’activité du CPFm et du COF est corrélée dès le rappel de la MR, bien que leur recrutement soit dépendant de l’âge de la mémoire. Cette connectivité fonctionnelle s’appuie sur une connectivité anatomique unidirectionnelle entre le CPFm et le COF. Par contraste, le CCp est activé uniquement lors du rappel d’une mémoire récente. Par une approche pharmacogénétique, nous avons sélectivement inhibé le CPFm et révélé son implication lors de la phase d’encodage, mais également dans le rappel de la MR et de la MA. L’ensemble de ces résultats suggèrent que bien que le processus de maturation de la trace mnésique au niveau cortical soit spécifique à chaque région, il requiert une connectivité fonctionnelle entre plusieurs régions corticales dont les cinétiques d’activation distinctes mais coordonnées permettent le stockage et l’expression à long terme du souvenir.Des altérations focalisées de cette connectivité, notamment lors du vieillissement, pourraient ralentir le processus d’apprentissage et/ou changer les stratégies d’apprentissage mis en place par l’animal pour résoudre une tâche complexe. À l’aide un test de discrimination spatiale, au cours de huit sessions d’apprentissage dans un labyrinthe radiaire à huit bras sur une large cohorte de souris âgées (22 mois), nous avons pu isoler deux populations : l’une avec une vitesse d’apprentissage similaire à celle d’un groupe de souris jeunes, et l’autre avec une vitesse d’apprentissage réduite. Des expériences futures permettraient de déterminer dans quelle mesure la connectivité fonctionnelle cérébrale est altérée de manière différentielle dans ces deux populations de souris âgées.

Initially encoded in the hippocampus, new associative memories, also referred to as memory engrams, are thought to become progressively dependent on a broadly distributed cortical network as they mature and consolidate over time. While acting as permanent repository sites for remote memories, converging findings point however to an earlier recruitment, upon encoding, of some cortical sites that participate actively to the generation of engram cells, albeit in an immature form. One such region is the frontal cortex in which rapid functional and structural changes occur, raising the possibility that subsequent maturation of cortical engrams requires a complex and time-dependent interplay between dedicated brain regions. Here, by tracking the expression of the activity-dependent gene c-fos, we sought to dissect the involvement of interconnected cortical regions: medial Prefrontal Cortex (mPFC), anterior (aCC) and posterior (pCC) parts of Cingulate Cortex, Orbitofrontal Cortex (OFC), which may participate to the generation of functionally mature engrams. Recent or remote associative olfactory memory was probed in rats submitted to the social transmission of food preference paradigm.We identified three key brain regions that were co-activated upon remote memory retrieval (mPFC, aCC and OFC) suggesting that they act as critical “hub-like” nodes within the extended network of cortical regions supporting remote memory formation. By computing interregional correlations, we found that neuronal activity within mPFC and OFC were highly correlated although their recruitment was dependent on the age of memory. This correlated neuronal activity may be the consequence of a direct anatomical connection between these two cortices. While OFC activation was delayed, that of mPFC occurred at both recent and remote delays. Chemogenetic experiments aimed at examining causal relationships revealed a crucial role of mPFC in both encoding and retrieval phases of the memory process. Altogether, these findings suggest that cortical engram maturation holds region-specificity but also involves complex cortical network connections and distinct kinetics of interactions that likely guide engram cells to their final maturation state to enable optimal remote memory storage and expression.A specific fragility inside this functional connectivity, especially during aging could slow down the learning process. Building upon the analysis of a comprehensive set of observations derived from a large population of aged (22 month-old) mice submitted to spatial discrimination testing in an 8-arm radial maze, we isolated two populations of aged mice, one with a memory performance similar to that a group of young mice (normal learners) and another exhibiting a reduced speed of learning (categorized as slow learners). Future studies could help to examine to what extent brain functional connectivity is differentially altered in these two aged mouse populations and might be responsible for their specific memory profile and underlying cognitive strategies.