Approches multifactorielles et translationnelles dans la modélisation des synucléinopathies : implications mécanistiques et thérapeutiques

Multifactorial and translational approaches for modeling synucleinopathies : mechanistic and therapeutic implications

• Auteur / Autrice : Marie-Laure Arotcarena
• Direction : Benjamin Dehay
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 30/09/2019
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Interdisciplinaire de Neurosciences (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Nadine Camougrand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Benjamin Dehay, Olga Corti, Philippe Hantraye
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Olga Corti, Philippe Hantraye

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie de Parkinson

Maladies neurologiques -- Classification

Mots clés libres

Neuropathologie

Neurodégénérescence

Synucléinopathies

Mécanistique

Thérapeutique

Neuropathology

Neurodegeneration

Synucleinopathy

Mechanistic

Therapeutic

Résumé

Mon projet de thèse a été dédié à l’étude des synucléinopathies. Ces maladies neurodégénératives sont caractérisées par la présence d’inclusions intracytoplasmiques positives pour l’alpha-synucléine et contenues dans les neurones pour la maladie de Parkinson (i.e. les corps de Lewy) ou dans les oligodendrocytes pour l’atrophie multisystématisée (i.e. les inclusions cytoplasmiques oligodendrogliales). L’objectif de mon travail de thèse fut de proposer une approche multifactorielle et translationnelle en développant les aspects de modélisation, de mécanistiques et de thérapeutiques associées aux synucléinopathies. Nous nous sommes tout d’abord intéressés à disséquer les mécanismes sous-jacents à la neurodégénérescence induits par la protéine alpha-synucléine dans un modèle primate non-humain de la maladie de Parkinson. Nous avons ainsi souligné le rôle toxique de la protéine alpha-synucléine et mis en lumière de nouveaux processus cellulaires impliqués dans le phénomène de neurodégénérescence. Dans ce même modèle animal, nous avons étudié l’hypothèse d’une propagation de la pathologie induite par l’alpha-synucléine entre les systèmes nerveux centraux et périphériques. Nous avons ainsi pu démontrer l’existence d’une route bidirectionnelle de propagation et de neurodégénérescence de la protéine entre les deux systèmes nerveux, pouvant corroborer la présence de symptômes non moteurs précoces au cours de la pathologie. Enfin, nous nous sommes concentrés sur le rétablissement de la fonction autophagique comme cible thérapeutique commune aux synucléinopathies. Nous avons ainsi pu démontrer qu’une restauration de la machinerie de dégradation de la voie autophagie était suffisante pour rétablir les taux physiologiques de la protéine alpha-synucléine et induire une neuroprotection dans un modèle rongeur de la maladie de Parkinson et d’atrophie multi-systématisée. Ces travaux corroborent le rôle clé de la protéine alpha-synucléine dans l’étiologie des synucléinopathies et proposent de nouvelles stratégies thérapeutiques communes à toutes les synucléinopathies afin de rétablir les niveaux physiologiques cellulaires de la protéine et une neuroprotection au sein du système nerveux central.

My thesis project was dedicated to the study of synucleinopathies. Synucleinopathies are neurodegenerative diseases characterized by the presence of alpha-synuclein positive intracytoplasmic inclusions which are present either in neurons for Parkinson’s disease (i.e. Lewy Bodies) or in oligodendrocytes for Multiple system atrophy (i.e. Glial Cytoplasmic Inclusions). The aim of my work was to establish a multifactorial and translational approach through modeling, mechanistic and therapeutic aspects associated with synucleinopathies. First, we focused on dissecting the underlying alpha-synuclein-mediated mechanisms of neurodegeneration using a non-human primate model of Parkinson’s disease. We confirmed the toxic role of alpha-synuclein in the pathology and highlighted unpredictable cellular processes involved in neurodegeneration. Using the same Parkinson’s disease model, we studied the hypothesis of a pathological propagation between the central and peripheric nervous systems in an attempt to decipher the initiation point and the direction of propagation of the associated pathology. We thus demonstrated a bidirectional route of propagation of alpha-synuclein between the CNS and the ENS and within the ENS. Finally, we focused on the restoration of the autophagic function as a potential common therapeutic target for all synucleinopathies. We demonstrated through a gene-based restoration of the autophagy, we efficiently reestablish alpha-synuclein physiological protein levels, while inducing neuroprotection in a Parkinson’s disease and Multiple system atrophy rodent models. Thus, this work corroborates the key role of alpha-synuclein in the etiology of synucleinopathy and offers new common therapeutic strategies for all synucleinopathies to decrease alpha-synuclein-induced toxicity into the central nervous system.