Thèse soutenue

Rôle du système relaxine-3/RXFP3 dans les contrôles descendants de la douleur chez la souris.
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Auteur / Autrice : João Guerreiro covita
Direction : Marc LandryAndrew Gundlach
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 15/07/2019
Etablissement(s) : Bordeaux en cotutelle avec Monash University (Melbourne, Australie)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Interdisciplinaire de Neurosciences (Bordeaux)
Jury : Président / Présidente : Eric Boué-Grabot
Examinateurs / Examinatrices : Anna Blasiak, Franciscio Olucha
Rapporteurs / Rapporteuses : Jacques Noël, Irina Vetter

Mots clés

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Résumé

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La douleur est un processus biologique complexe qui alerte sur les changements potentiellement délétères de l’environnement et s’avère nécessaire à la survie de l’organisme. Toutefois, l’activation continue de ce système de signalisation peut provoquer des changements maladaptifs qui se caractérisent par des altérations anatomiques et fonctionnelles. La douleur est considérée comme chronique lorsque sa durée dépasse 3 mois. Les douleurs chroniques sont accompagnées de problèmes économiques et sociaux qui font de leur traitement une priorité de santé publique.Le cerveau décode les composantes sensori-discriminatives et affectives de la douleur. Il détermine ainsi le type de douleur (pincement, brûlure, etc.), et sa localisation dans l’organisme, et sa valeur aversive, respectivement. Le cerveau transmet ensuite à la périphérie des informations en accord avec les stimuli reçus, et qui tiennent aussi compte des expériences présentes et passées de l’individu.Le signal nociceptif est modulé à toutes les étapes de sa transmission par la mise en jeu de nombreux systèmes neurochimiques, et en particulier par des neuropeptides. La présence de neuropeptides et de leurs récepteurs dans des aires du système nerveux central (SNC) impliquées dans la transmission douloureuse suggère que les systèmes peptidergiques participent au contrôle de la nociception.La relaxine-3 est un neuropeptide principalement synthétisée dans une région du rhombencéphale appelée Nucleus Incertus (NI). Depuis sa découverte, la relaxine-3 a été impliquée, via l’activation de son récepteur RXFP3, dans le contrôle d’une large variété de comportements tels que l’anxiété, l’éveil, la recherche de récompense. Ces rôles de la signalisation relaxine-3/RXFP3 suggèrent que l’activation du récepteur RXFP3 pourrait contribuer à la modulation de la sensibilité douloureuse.Mes travaux visaient initialement à évaluer les effets de l’activation et de l’inhibition du récepteur RXFP3 sur la sensibilité thermique et mécanique dans des conditions normales et en situation de douleurs persistantes. Nos travaux ont démontré que l’administration centrale, par injection intracérébroventriculaire (icv), de l’agoniste peptidique A2 du récepteur RXFP3, provoquaient une diminution de la sensibilité mécanique mais pas thermique. De plus, l’injection icv de l’antagoniste peptidique R3(B1-22)R augmente la sensibilité mécanique et thermique. Ces données suggèrent que la signalisation relaxine-3/RXFP3 exerce un effet tonique inhibiteur sur la sensibilisation mécanique et thermique, et que la mise en jeu du récepteur RXFP3 pourrait avoir des propriétés antalgiques.De plus, j’ai étudié la mise en jeu de différentes aires cérébrales en comparant l’immunoréactivité c-Fos dans différentes régions après injection de l’agoniste A2. Toutefois, ces travaux n’ont pas révélé de différence dans le nombre des cellules marquées ni dans l’intensité du marquage.L’hybridation in situ de différentes aires cérébrales a permis d’identifier les populations exprimant les ARNm de RXFP3. J’ai analysé la coexpression des ARNm de marqueurs spécifiques, parvalbumine et somatostatine, et déterminé l’expression relative des ARNm de RXFP3 parmi ces populations.Enfin, j’ai examiné une possible anxiété comorbide chez des souris en conditions de douleur inflammatoire. De manière surprenante, le comportement anxieux n’était pas modifié chez ces souris suggérant que ce modèle ne développe pas d’anxiété et que l’activation du RXFP3 cible spécifiquement la transmission nociceptive.L’ensemble de mes résultats montre l’implication du système relaxine-3/RXFP3 dans le contrôle de la douleur, offrant de nouvelles possibilités pour le développement d’outils thérapeutiques en ciblant un système peptidergique susceptible d’impacter plusieurs comportements altérés en conditions de douleurs chroniques.