Etude de la voie de la kynurénine dans la symptomatologie du sujet obèse

Study of the kynurenine pathway in the symptomatology of the obese subject

• Auteur / Autrice : Lison Huet
• Direction : Lucile Capuron
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 05/07/2019
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition et Neurobiologie Intégrée (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Layé
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Lucile Capuron, Sophie Layé, Emmanuel Haffen, Odile Poulain-Godefroy, Thierry Schaeverbeke, Dietmar Fuchs
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuel Haffen, Odile Poulain-Godefroy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Obésité

Dépression

Inflammation

Mots clés libres

Inflammation

Dépression

Obésité

Voie de la kynurénine

Inflammation

Depression

Obesity

Kynurenine pathway

Résumé

La réaction inflammatoire est un phénomène bénéfique qui permet à l’organisme de lutter contre les agressions. Celle-ci s’accompagne de modifications locales et systémiques, ainsi que de modifications comportementales regroupées sous le terme de « comportement de maladie ». Néanmoins, l’expression prolongée de ce comportement dans certaines conditions inflammatoires peut aboutir au développement de symptômes neuropsychiatriques, notamment dépressifs. Le développement de ces symptômes pourrait reposer sur les effets néfastes de l’inflammation sur le métabolisme et l’activité des neurotransmetteurs. L’induction de l'enzyme indoléamine-2,3-dioxygénase (IDO) par les facteurs inflammatoires s’accompagne de la dégradation du TRP dans la voie de la kynurénine et par conséquent d’une diminution de sa disponibilité pour la synthèse de sérotonine. En outre, l’activation de la voie de la kynurénine en condition inflammatoire conduit également à la production de métabolites neuroactifs, capables de moduler l’activité du système glutamatergique. Bien que ces mécanismes aient été particulièrement étudiés dans le cadre d’une activation exogène et soutenue du système immunitaire, comme par exemple au cours d’une immunothérapie par IFN-α, ils restent peu investigués dans des conditions d’inflammation endogène chronique à bas bruit. En raison de la production modérée, mais soutenue, de facteurs inflammatoires par le tissu adipeux, l’obésité représente l’une de ces conditions. En outre, les personnes obèses présentent une prévalence accrue de troubles neuropsychiatriques comparativement à la population générale. Nous avons émis l'hypothèse que l’inflammation systémique liée à l'adiposité contribuerait au développement de comorbidités neuropsychiatriques chez le sujet obèse, notamment au travers de l’activation de la voie de la kynurénine. L’objectif principal de cette thèse a été d’évaluer les relations entre l’inflammation systémique et la symptomatologie dépressive dans un échantillon de sujets obèses. Nous nous sommes en particulier intéressés au rôle d'IDO et de la voie de la kynurénine comme mécanisme potentiel sous-tendant ces relations. Les résultats indiquent que l'obésité est caractérisée par une prévalence accrue de symptômes neuropsychiatriques interdépendants, dont les symptômes dépressifs, anxieux, cognitifs et la fatigue, ainsi que par un état inflammatoire chronique de bas niveau qui augmente graduellement avec le degré d'adiposité. L’existence d’une relation linéaire entre les degrés d'adiposité, l'inflammation systémique et l'intensité des altérations neuropsychiatriques a également été mise en évidence. Par ailleurs, nos résultats démontrent que cette relation n’est pas modulée par les caractéristiques métaboliques de l’individu, mais par l’inflammation systémique qui représente le principal médiateur de cette association. Enfin, les résultats de cette thèse indiquent des relations significatives entre l’inflammation systémique, l’activité d’IDO et les symptômes dépressifs chez les sujets obèses. Par ailleurs, ces résultats montrent que l’activité d’IDO est plus spécifiquement associée à l’activation de la branche neurotoxique de la voie de la kynurénine, elle-même associée à la symptomatologie dépressive des individus obèses.Ce travail permet ainsi une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la survenue des comorbidités neuropsychiatriques associées à l’obésité et plus largement aux conditions/pathologies à composante inflammatoire. Il pourrait ainsi contribuer au développement de stratégies préventives et/ou thérapeutiques innovantes ciblant les mécanismes qui sous-tendent ces comorbidités et compromettent la prise en charge de ces pathologies.

The inflammatory response is a benefic phenomenon that allows the body to fight against aggressions. This reaction is not only accompanied by local and systemic alterations but also by behavioral changes, which can be globally referred to as “sickness behavior”. The prolonged expression of such behavior in some inflammatory conditions can, however, lead to the development of neuropsychiatric symptoms, particularly depressive ones. This could be due to the harmful effects of inflammation on the metabolism and activity of neurotransmitters systems. The induction of the enzyme indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) by inflammatory factors is followed by the breakdown of tryptophan (TRP) in the kynurenine pathway and, consequently, by the reduced bioavailability for the serotonin synthesis. In addition, the activation of the kynurenine pathway in inflammatory conditions also leads to the production of neuroactive metabolites, which are able to modulate the activity of the glutamatergic system. Albeit these mechanisms have been well studied in the context of exogenous and sustained immune activation, such as in the context of interferon-alpha-(IFNα) based immunotherapy, they remain poorly investigated in conditions of endogenous lowgrade inflammation. Obesity represents one of such conditions as it is characterized by the moderate but sustained production of inflammatory factors by the adipose tissue. Furthermore, obese individuals present a higher prevalence of neuropsychiatric alterations when compared to the general population. We hypothesized that systemic inflammation, driven by adiposity, may contribute to the development of neuropsychiatric comorbidities in obese subjects, notably by the activation of the kynurenine pathway. The main aim of this thesis was to evaluate the relationship between systemic inflammation and depressive symptomatology in a sample of obese participants. Particularly, we were interested in the role of IDO and kynurenine pathway as a putative mechanism underlying this relationship.The results indicate that obesity is characterized by an increase prevalence of inter-related neuropsychiatric symptoms, namely depressive, anxiety, cognitive symptoms and fatigue, together with a chronic low-grade inflammatory state, which increases gradually with adiposity degrees. The association between adiposity degrees, peripheral inflammation and the magnitude of neuropsychiatric alterations was also highlighted. Besides, the results show that this relationship is not modulated by metabolic health factors but by systemic inflammation, which represents the main mediator of this association. Finally, the results of this work indicate that systemic inflammation, IDO activity and depressive symptoms in obese individuals are positively associated. Moreover, these results show that the activity of IDO is specifically associated with the activation of the neurotoxic branch of the kynurenine pathway, which in turn, is correlated to depressive symptomatology in obese individuals.Thus, this work allows to better understand the mechanisms implicated on the neuropsychiatric comorbidity in obesity and, at a larger scale, in conditions with an inflammatory component. Moreover, this PhD work could also contribute to the development of innovative preventive strategies and/or therapies targeting the mechanisms that underlie these comorbidities and jeopardize the management of these pathologies.