Thèse soutenue

Identification d’un nouveau gène dans la pigmentation cutanée - CLEC12B
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Auteur / Autrice : Laura Sormani
Direction : Thierry Passeron
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 11/12/2019
Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
Laboratoire : Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice)
Jury : Président / Présidente : Robert Ballotti
Examinateurs / Examinatrices : Robert Ballotti, Muriel Cario-André, Marie-Dominique Galibert
Rapporteurs / Rapporteuses : Muriel Cario-André, Marie-Dominique Galibert

Mots clés

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Résumé

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La mélanogenèse est un processus complexe et étroitement régulé. Une étude transcriptomique à large échelle a été réalisée sur des peaux lésionnelles de patients atteints de vitiligo (dépourvues de mélanocytes et donc de pigmentation) comparées à des peaux non lésionnelles et des peaux de sujets sains. L’analyse différentielle des transcrits a permis la découverte d’un nouveau gène dont l’expression est significativement régulée négativement, dans les peaux lésionnelles, en comparaison avec les peaux non lésionnelles ou saines : CLEC12B. Le degré de régulation de CLEC12B était similaire à ceux observés pour les enzymes clefs de la mélanogenèse (TYR, TYRP1 ou DCT) suggérant que CLEC12B pourrait être un gène mélanocytaire important et jouer un rôle, jusqu’ici inconnu, dans la pigmentation cutanée. CLEC12B est membre de la famille des lectines de type C, qui sont des récepteurs transmembranaires possédant un domaine ITIM capable de recruter et d’activer SHP1 et SHP2. Ces phosphatases régulent de nombreuses voies de signalisation cellulaire impliquées dans des processus biologiques importants. À ce jour, très peu de données sont disponibles dans la littérature concernant CLEC12B qui a uniquement été rapporté dans les cellules myéloïdes. Son ligand, ainsi que les voies de signalisation en aval, n’ont toujours pas été identifiés et aucun lien n’a été rapporté entre CLEC12B et la pigmentation cutanée. Nous avons montré, pour la première fois, que CLEC12B est exprimé par les mélanocytes humains normaux (NHM) et que son expression dépend du phototype de la peau. La modulation de l’expression de CLEC12B par shRNA induit une augmentation significative de la production de mélanines dans les NHMs. Au contraire, la surexpression de CLEC12B entraîne une diminution significative de la pigmentation. Ces résultats ont été confirmés à l'aide d'un modèle d'épiderme humain reconstruit. L’utilisation d’un mutant du domaine ITIM de CLEC12B nous a permis de montrer que CLEC12B recrute et active directement les phosphatases SHP1 et SHP2 dans les mélanocytes. Ceci conduit à la régulation négative des facteurs de transcription CREB et MITF ainsi que des enzymes de la mélanogenèse (TYR, TYRP1 et DCT).Ce nouvel apport dans la compréhension de la physiologie de la pigmentation cutanée pourrait permettre, in fine, à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et aboutir un jour au développement d’agents dans le traitement clinique et cosmétique des troubles pigmentaires.