Étude de deux acteurs dans le développement des complications hépatiques liées à l’obésité : la vitamine D et FNDC5/Irisine

Study of two actors in the development of hepatic complications related to obesity : vitamin D and FNDC5/Irisin

• Auteur / Autrice : Clémence Canivet
• Direction : Philippe Gual, Rodolphe Anty
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 19/12/2019
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice)
• Jury : Président / Présidente : Giulia Chinetti-Gbaguidi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Giulia Chinetti-Gbaguidi, Anne Dutour-Meyer, Catherine Postic, Pierre Gourdy
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Anne Dutour-Meyer, Catherine Postic

Mots clés

Mots clés contrôlés

Foie -- Maladies

Boulimie

Vitamines D

Stéatose hépatique non alcoolique

Stéatose hépatique

Mots clés libres

NAFLD

Stéatose

NASH

FNDC5

Vitamine D

Boulimie

NAFLD

Steatosis

NASH

FNDC5

Vitamin D

Binge eating disorder

Résumé

Les maladies du foie gras non alcooliques (NAFLD) constituent un problème majeur de santé publique avec une prévalence mondiale d’environ 25 %. La NAFLD est de plus en plus reconnue comme la maladie hépatique chronique la plus répandue. Le spectre des maladies hépatiques va de la stéatose (stéatose hépatique) à la stéato-hépatite non alcoolique (NASH) (stéatose, inflammation, lésion hépatique) et par la suite à l'activation des voies de la fibrogenèse, qui sont associées à un risque élevé de développer une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire. Le traitement de la NASH est encore limité en raison de l’absence de traitement pharmacologique efficace ainsi que du manque d’outils de diagnostic efficaces et pratiques. La NAFLD est associée à l'obésité et au syndrome métabolique et la présence d'un diabète de type 2 peut augmenter le risque de maladies du foie. Inversement, la NAFLD est également un facteur de risque pour de nombreuses maladies métaboliques, notamment le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. Les mécanismes sous-jacents à la progression de la NAFLD sont multifactoriels et mal compris. Mieux comprendre la pathogenèse de la NASH amènera à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.La première partie de mon travail, portant sur des aspects cliniques, a évalué des facteurs pouvant être associés au développement de la NAFLD : 1) les troubles du comportement alimentaire de type boulimie, étaient associés, comme on pouvait s'y attendre, à l'obésité, mais indépendamment de la gravité de la NAFLD et 2) la concentration sérique de la vitamine D, qui présente des effets antioxydants et anti-fibrosants, n’était pas diminuée avec la sévérité des NAFLD.En parallèle, nous avons étudié le niveau d’expression et le rôle d’une nouvelle « hépatokine », Fibronectin type III domain containing 5 (FNDC5) et sa forme soluble, l’irisine, dans le développement de la NAFLD. Chez l’Homme et dans des modèles murins de NAFLD, l’expression hépatique de FNDC5 était augmentée avec la stéatose et la souffrance hépatocytaire tandis que la concentration circulante d’irisine n’était pas modifiée. Cette production locale de FNDC5 était principalement influencée par un stress génotoxique et se comportait comme un facteur de protection local contre la NAFLD en empêchant la stéatose et les lésions des hépatocytes. Enfin, le polymorphisme rs3480 de FNDC5 était protecteur de la stéatose sévère indépendamment du SNP rs738409 de PNPLA3, de l’âge, du sexe féminin, de l’indice de masse corporelle et de la présence d’un diabète de type 2 dans une cohorte de 613 patients. En conclusion, nos données humaines et expérimentales suggèrent fortement que l’expression hépatique de FNDC5 pourrait ralentir le développement des NAFLD en régulant négativement la stéatogénèse et la mort hépatocytaire.

Non-Alcoholic Fatty Liver Diseases (NAFLD) is a major public health concern with global prevalence of 25%. NAFLD is increasingly recognized as the most common chronic liver disease. The spectrum of the hepatic diseases ranges from steatosis (fatty liver) to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) (steatosis, inflammation, liver injury) and subsequently to the activation of fibrogenic pathways, which correlates with a high risk of developing cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The treatment of NASH is still limited because of the lack of effective pharmacological treatment as well as lack of effective and practical diagnostic tools. NAFLD is associated with obesity and metabolic syndrome and the presence of type 2 diabetes can increase the risk of liver diseases. Inversely, NAFLD is also a risk factor for many metabolic diseases, including type 2 diabetes and cardiovascular disease. The mechanisms underlying the progression of NAFLD are multifactorial and not well understood. Better understand the pathogenesis of NASH will lead to identify new potential therapeutic targets. One part of my work focused on clinical aspects in a large cohort of obese patients regarding factors that potentially regulate the development of NAFLD. We here reported that: 1) binge eating disorders were associated as expected with obesity but independently of NAFLD severity and 2) the circulating level of vitamin D, well-known to display anti-oxidant and anti-fibrotic properties, was not diminished with NAFLD severity.In parallel, we investigated the expression level and the role of a new ''hepatokine'', Fibronectin type III domain containing 5 (FNDC5) and its soluble form irisin in NAFLD. We reported that hepatic expression of FNDC5 increased in the presence of hepatic steatosis and liver injury without impacting the systemic level of irisin in mouse models of NAFLD and in obese patients. This local production of FNDC5 was mainly influenced by genotoxic stress and behaved as local protective factor against NAFLD by preventing hepatocyte steatosis and injury. Finally, the single nucleotide polymorphism (SNP) FNDC5 rs3480 was protective of severe steatosis independently of PNPLA3 SNP rs738409, age, female, BMI and type 2 diabetes in a cohort of 613 patients. In conclusion, our human and experimental data strongly suggest that hepatic expression of FNDC5 could dampen the development of NAFL by negatively regulating steatogenesis and hepatocyte death.