Thérapie cellulaire dans le traitement des fistules digestives survenant après chirurgie bariatrique

Cell therapy for digestive fistula treatment occuring after bariatric surgery

• Auteur / Autrice : Imed Ben Amor
• Direction : Cédric Gaggioli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 20/12/2019
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Nice)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
• Jury : Président / Présidente : Jean Gugenheim
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean Gugenheim, Ibrahim Dagher, Jean-Louis Kraimps, Marjorie Piche, Radwan Kassir
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ibrahim Dagher

Mots clés

Mots clés contrôlés

Plasma riche en plaquettes

Fistules

Gastrectomie longitudinale

Mots clés libres

Sleeve

Fistule digestive

Cellules souches mésenchymateuses

Plasma riche en plaquettes

Sleeve

Digestive fistula

Mesenchymal stem cells

Platelet rich plasma

Résumé

L’obésité est un problème de santé publique dont l’incidence est de 15% en France, soit environ 6 millions de citoyens. L’obésité est une maladie mortelle et ampute l’espérance de vie de 20 ans suite aux complications induites (diabète, hypertension artérielle, cancer, dyslipidémie etc…).Le traitement médical est inefficace et seul le traitement chirurgical est efficace à long terme. Environ 60 000 procédures de chirurgie de l’obésité (gastrectomie en gouttière ou sleeve-gastrectomie ; gastric bypass, duodenal switch, anneau) sont réalisées par an en France et sont à l’origine de 2 à 10% de complications et de 0,5 à 2% de décès. La complication la plus redoutée est la fistule digestive qui est à l’origine d’infections de la cavité abdominale et expose au risque de décès dans 30% des cas s’il n’y a pas de traitement réalisé en urgence.La fuite digestive se voit dans 2% des cas et son traitement est long et nécessite plusieurs mois d’hospitalisation avec de nombreuses interventions endoscopiques et chirurgicales et de nombreux examens radiologiques et ne permet le tarissement de la fuite que dans 40% des cas.Les plaquettes contenues dans le plasma (PRP) sécrètent de nombreux facteurs de croissance qui favorisent la production de collagène et accélèrent la réparation tissulaire en favorisant la différenciation des cellules souches mésenchymateuses.Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) ont une action anti-inflammatoire, anti-microbienne et immuno-modulatrice. L’association du PRP et des CSM améliorerait la cicatrisation.Nous avons mis au point un modèle de fistule gastrique post-chirurgie bariatrique chez le rat obèse Zucker (fa/fa) mâle et nous avons comparé la cicatrisation de cette fistule dans deux groupes de 48 rats chacun, l’un traité par simple toilette péritonéale et drainage, l’autre par l’injection de plasma riche en plaquettes et de cellules souches mésenchymateuses (PRP+CSM) en plus de la toilette péritonéale et du drainage.Le plasma riche en plaquettes et les cellules souches mésenchymateuses ont été prélevés chez des rats donneurs de la même souche Zucker (fa/fa).La cicatrisation de la fistule a été étudiée par un examen anatomo-pathologique (HES) entre les deux groupes après sacrifice de l’animal et prélèvement gastrique.L’analyse statistique des résultats a été réalisée par un modèle linéaire mixte généralisé (modèle GEE) qui a permis de mettre en évidence une différence significative de la cicatrisation à chaque étape en faveur du groupe PRP+CSM.L’association du PRP et des CSM est efficace dans le traitement des fistules digestives post-chirurgie bariatrique et ouvre la voie vers une utilisation à plus grande échelle en chirurgie digestive.

Obesity is a public health problem with a 15% incidence rate in France which represents 6 millions of people. Obesity is a deadly disease which decrease life expectancy by 20 years because of underlying complications such as diabete, high blood pressure, chronic inflammation, cancer and dyslipidemia.Treatment of patients with advanced disease is mostly inefficient and only surgical treatment remains efficient. About 60.000 obesity bariatric surgery procedures (sleeve gastrectomy, gastric bypass, duodenal switch, gastric band) are performed yearly in France. These procedures lead to 2% to 10% of complications and to 0.5% to 2% of death. The deadliest complication is the digestive fistula which can induce abdominal cavity infections and can lead to 30% of death if no emergency treatment is done. Digestive fistula appears in 2% of the cases and its treatment remains long, with several months of hospitalisation, many endoscopic and surgical interventions and many radiological examinations. However, these procedures succeed in drying the fistula in only 40% of patients. Platelets within the plasma (Platelet Rich Plasma, PRP) secrete many growth factors that can help Mesenchymal Stem Cells (MSCs) differentiation to promote collagen production and tissue remodeling. Indeed, MSCs exert anti-inflammatory, anti-microbial and immunomodulatory properties that can promote a wound healing response.For these reasons, we hypothesized that mixing PRP and MSCs could improve the healing process to avoid digestive fistula complications. We have developed a post-bariatric surgery model of gastric fistula in male Zucker (fa/fa) fat rat. First PRP and MSCs were collected from donor rats (Zucher fa/fa). Then, to test our hypothesis, we compared the fistula healing process in 2 groups composed of 24 rats each ; the first group was treated with peritoneal lavage and drainage ; and the second one was treated with peritoneal lavage and drainage and an injection of PRP and MSCs.The fistula healing process was studied by anatomopathological examination of the stomach and the two groups compared with a generalized linear mixed model. This statistical analysis revealed significant differences between the two groups and showed that the healing process was faster in the PRP+MSC group. Our study reveals that mixing PRP with MSCs is efficient for post-bariatric surgery treatment of digestive fistulas in obese rats and therefore could be used as a new therapeutic strategy to help patient undergoing surgery.