Thèse soutenue

Analyse de la voie femelle RSPO/WNT/ß-Catenin et de son interaction avec la voie mâle SRY/SOX9 lors de la détermination du sexe chez la souris
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Auteur / Autrice : Furong Tang
Direction : Marie-Christine ChaboissierAitana Perea-Gomez
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 18/10/2019
Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
Laboratoire : Institut de biologie Valrose - Institut de Biologie Valrose / IBV
Jury : Président / Présidente : Eric Pailhoux
Examinateurs / Examinatrices : Eric Pailhoux, Andy Greenfield, Brigitte Boizet, Alexander McDougall
Rapporteurs / Rapporteuses : Andy Greenfield

Mots clés

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Résumé

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La détermination du sexe est un processus très sophistiqué et ordonné où les gonades mâles et femelles se développent à partir d'une gonade bipotentielle commune en fonction des voies de signalisation activées. Les gonades XY évoluent en testicule favorisé par la voie SRY/SOX9, alors que les gonades XX se développent en ovaire sous l'influence de la voie RSPO1/WNT4/ß-Caténine. Les gènes R-spondine (Rspo) codent pour un type de protéines sécrétées qui activent la voie canonique WNT/β-caténine en inhibant la dégradation des récepteurs WNT. Après s'être liée à ses récepteurs LGR4/5, RSPO1-LGR4/5 recrute les Ubiquitine-ligases ZNRF3 et RNF43 pour libérer les récepteurs WNT de la dégradation provoquée par le processus d'ubiquitination. Le signal WNT/β-caténine peut donc être activé en continu. Rspo1 est un régulateur important du développement des ovaires chez diverses espèces. Dans la gonade de souris en développement, Rspo1 est principalement exprimé dans les cellules de soutien femelle et les gonades mutantes Rspo1 XX subissent une inversion de sexe en se développant en ovotesticules, des gonades présentant à la fois des caractéristiques mâles et femelles. Les mécanismes moléculaires et cellulaires à l'origine de cette inversion partielle du sexe sont peu connus. Dans ce travail, nous avons développé un nouveau modèle murin permettant une mutation conditionnelle de Rspo1. Nous avons montré que Rspo1 est requis dans la gonade de souris XX autour de E11,5 et que sa fonction n'est plus essentielle pour la différenciation ovarienne à des stades ultérieurs. Nous avons mis en évidence que la stéroïdogenèse ectopique est un événement précoce dans les modifications phénotypiques des gonades XX Rspo1 mutantes. Grâce à l'inhibition pharmacologique du récepteur aux androgènes, nous avons identifié la voie de signalisation des androgènes comme un acteur majeur de l'inversion sexuelle des gonades XX Rspo1 mutantes.Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons étudié le phénotype des doubles mutants Sox9cKOWnt4KO, dans lesquels aussi bien les voies mâle que femelle sont altérées. Nous avons constaté que les gonades XX Sox9cKOWnt4KO se développaient sous la forme d'ovotesticules, ce qui indique que la perte de fonction de Sox9 ne permet pas de sauver l'inversion sexuelle causée par la mutation Wnt4. Nous avons également montré que les mutants XY Sox9cKOWnt4KO subissent une phase de développement transitoire de type femelle avant que les gonades ne se développent en ovotesticules. Ce résultat démontre que la perte de Wnt4 ne peut pas sauver les étapes initiales de l'inversion sexuelle causée par la mutation Sox9.Ces résultats révèlent la fenêtre d'action temporelle de Rspo1 dans le développement ovarien et mettent en évidence le rôle masculinisant de la signalisation androgénique dans le processus d'inversion sexuelle femelle-mâle. Nos travaux suscitent également de nouvelles réflexions sur les interactions entre les voies mâle et femelle dans la détermination du sexe chez la souris.