Contrôle de la mitophagie dans la maladie de Parkinson : Dialogue fonctionnel entre XBP1 et PINK1

Control of mitophagy in Parkinson’s Disease : Functional dialogue between XBP1 and PINK1

• Auteur / Autrice : Wejdane El Manaa
• Direction : Cristine Alves da Costa
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interactions moléculaires et cellulaires
• Date : Soutenance le 03/10/2019
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) - Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire / IPMC
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Checler
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Checler, Marie-Christine Chartier-Harlin, Bertrand Mollereau, Patrick Auberger, Benjamin Dehay
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Christine Chartier-Harlin, Bertrand Mollereau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phosphorylation

Réticulum endoplasmique

Gène PINK1

Maladie de Parkinson

Mots clés libres

Maladie de Parkinson

XBP1

PINK1

Stress du RE

Mitophagie

Transcription

Phosphorylation

Parkinson’s disease

XBP1

PINK1

ER stress

Mitophagy

Transcription

Phosphorylation

Résumé

La Maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative caractérisée par la mort des neurones dopaminergiques contribuant à l'apparition progressive de déficits locomoteurs. Plusieurs hypothèses pouvant expliquer la mort prématurée de ces neurones ont été formulées. Parmi celles-ci, il y a le stress du réticulum endoplasmique (RE) et les dysfonctionnements mitophagiques. XBP1 est un facteur de transcription activé par un stress du RE alors que PINK1 est une kinase considérée comme un senseur de la « santé mitochondriale » et un acteur majeur de la mitophagie. Un premier axe de mon projet de thèse a consisté à démontrer la régulation transcriptionnelle de PINK1 par XBP1. PINK1 étant un des acteurs majeurs impliqué dans le contrôle de la réponse mitophagique, nous avons cherché à établir la contribution de XBP1 dans la régulation de la mitophagie et la dépendance de ce phénotype en PINK1.Toutes nos expériences in vitro et in vivo, nous ont permis de montrer que XBP1 régule la réponse mitophagique et que ce mécanisme est totalement dépendant de PINK1. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à l’activité kinase de PINK1 vis-à-vis de XBP1. Ainsi par des expériences de phosphorylation in vitro, nous avons établi que PINK1 phosphoryle XBP1S directement sur ses résidus thréonine 48 et serine 61. Mon projet de thèse a permis donc d’une part, de mieux comprendre les mécanismes de régulation de PINK1 et d'autre part, d'établir l'impact fonctionnel du dialogue moléculaire entre PINK1 et XBP1 dans la physiopathologie de laMP.

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease characterized by progressive loss of dopaminergic neurons. PD-affected brains show consistent endoplasmic reticulum (ER) stress and mitophagic dysfunctions. The mechanisms underlying these perturbations and how they are directly linked remain poorly understood. XBP1 is a transcription factor activated upon ER stress after unconventional splicing by the nuclease IRE1 thereby yielding XBP1S while PINK1 is a kinase considered as the sensor of mitochondrial physiology and a master gatekeeper of mitophagy process. We show that XBP1S transactivates PINK1 in human cells, primary cultured neurons and mice brain, and triggers a pro-mitophagic phenotype that is fully dependent of endogenous PINK1. We also unravel a PINK1-dependent phosphorylation of XBP1S that conditions its nuclear localization and thereby, governs its transcriptional activity. PINK1-induced XBP1S phosphorylation occurs at residues reminiscent of those phosphorylated in substantia nigra of PD-affected brains. Overall, our study delineates a functional forward loop between XBP1S and PINK1 governing mitophagy that is disrupted in PD conditions.