Identification d’un nouveau rôle de la E3-ubiquitin ligase Mindbomb1 dans la voie Polarité Cellulaire Planaire

Identification of a novel role of the E3-ubiquitin ligase Mindbomb1 in the non-canonical WNT/Planar Cell Polarity pathway

• Auteur / Autrice : Vishnu Saraswathy
• Direction : Maximilian Fürthauer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interactions moléculaires et cellulaires
• Date : Soutenance le 09/09/2019
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie Valrose (Nice) - Institut de Biologie Valrose
• Jury : Président / Présidente : Pascal Therond
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascal Therond, Steffen Scholpp, Daniela Panakova
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Steffen Scholpp, Daniela Panakova

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tyrosine kinases

Ubiquitine

Ligases

Danio rerio

Développement neurologique

Polarité (biologie)

Moelle épinière

Tube neural

Morphogenèse

Mots clés libres

Morphogenèse

Tube neural

Moelle épinière

Signalisation de Notch

Polarité Cellulaire Planaire

Mindbomb 1

Ryk

Ligase ubiquitine - E3

Épithélialisation

Neurogenèse

C-division

Mouvements d'extension convergence

Poisson zèbre

Morphogenesis

Neural tube

Spinal cord

Notch signalling

Planar Cell Polarity

Mindbomb1

E3-Ubiquitin ligase

Epithelialization

Neurogenesis

C-division

Convergent Extension

Ryk

Zebrafish

Résumé

La morphogenèse est le processus qui définit la forme d'un organisme (ou d'une partie d'un organisme) nécessaire à son bon fonctionnement. Au cours de l'embryogenèse, la morphogenèse d'un organe nécessite des processus incluant la division cellulaire, les mouvements cellulaires et la différenciation cellulaire. Cependant, on sait peu de choses sur la façon dont ces différents processus sont coordonnés au cours de la morphogenèse d'un organe. Au cours de ma thèse, j'ai étudié deux voies de signalisation cellulaire différentes qui régulent la morphogenèse au cours de l'embryogenèse du poisson zèbre. Mon étude a révélé que la voie de signalisation Notch et la voie PCP (Polarité Cellulaire Planaire) contrôlée par Mib1 régulent respectivement la morphogenèse du tube neural et l'extension de l'axe embryonnaire.Au cours de la première partie de ma thèse, j'ai étudié le rôle de la signalisation de Notch dans la morphogenèse du tube neural du poisson zèbre. La signalisation Notch a déjà été bien étudiée pour son rôle dans la régulation de la neurogenèse lors du développement du poisson zèbre. Cependant, on ne sait pas si et comment la signalisation Notch régule la morphogenèse du tube neural du poisson zèbre. L'épithélialisation et la c-division sont des événements importants au cours de la morphogenèse du tube neural du poisson zèbre. Nos résultats montrent que, en plus de synchroniser la spécification des cellules neuronales, la suppression de la neurogenèse induite par Notch est essentielle pour l’acquisition de l’architecture neuroépithéliale et pour la réalisation de c-division. Ainsi, la signalisation Notch permet de former la moelle épinière de poisson zèbre.Les observations de la première partie de ma thèse ont conduit à l'identification du rôle de Mindbomb1 (Mib1) dans la signalisation PCP. Mib1, une ligase ubiquitine-E3 nécessaire à l'activation de Notch, régule les mouvements d'extension convergence (CE) nécessaires à l'élongation de l'axe de l'embryon au cours de la gastrulation du poisson zèbre. De manière intéressante, nous avons montré que Mib1, indépendamment de sa fonction dans la signalisation Notch, agit dans la voie PCP pour réguler l’extension de l’axe de l’embryon. Dans la voie de la PCP, Mib1 agit comme une ligase ubiquitine-E3 et régule l'endocytose du composant de la PCP Ryk afin d'assurer la médiation de la CE lors de la gastrulation. Ainsi, notre étude a révélé que, indépendamment de son rôle dans la signalisation Delta / Notch, Mib1 est important pour la voie PCP lors de la gastrulation du poisson zèbre.

During my PhD, I studied two different cell signaling pathways that regulate morphogenesis during zebrafish development. I found that the Notch signaling pathway and Mib1 mediated Planar Cell Polarity (PCP) pathway regulate neural tube morphogenesis and embryonic axis extension respectively.During the first part of my PhD, I addressed the role of Notch signaling in zebrafish neural tube morphogenesis. Notch signaling has been well studied for its role in regulating neurogenesis during zebrafish development. However, whether and how it regulates morphogenesis of the zebrafish neural tube is unknown. Epithelialization and c-division are important events during zebrafish neural tube morphogenesis. Our findings show that, in addition to regulating the timing and identity of neuronal cell fate specification, Notch mediated suppression of neurogenesis is essential for the acquisition of polarized neuroepithelial tissue architecture and the execution specific morphogenetic movements called c-divisions, in order to properly shape the zebrafish spinal cord. Observations from the first part of my PhD led to the identification of the role of Mindbomb1(Mib1) in PCP signaling. Mib1, an E3-ubiquitin ligase required for Notch activation, regulates convergent extension (CE) movements during zebrafish gastrulation, that are required for the axis elongation of the embryo. Interestingly, I found that Mib1, independent of its function in Notch signaling, act in the PCP pathway to regulate axis extension. In the PCP pathway, Mib1 acts as an E3-ubiquitin ligase and regulates endocytosis of the PCP component Ryk to mediate CE during gastrulation. Thus, my study discovered that independent of its role in Delta/Notch signaling, Mib1 is important for the PCP pathway during zebrafish gastrulation.