Étude du rôle du nerf sinuso-carotidien dans l’inflammation : l'électrostimulation du nerf sinuso-carotidien chez la souris atténue l'inflammation en agissant sur l’axe hypotalamo-hypophyso-surrénalien et les cellules myéloïdes

Study of the role of the carotid sinus nerve in inflammation : electrostimulation of the carotid sinus nerve in mice attenuates inflammation by acting on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and myeloid cells

• Auteur / Autrice : Aidan Falvey
• Direction : Philippe Blancou, Nicolas Glaichenhaus
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 02/04/2019
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) - Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire
• Jury : Président / Présidente : Abdelilah Wakkach
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Abdelilah Wakkach, Wouter De Jonge, Maria Pedro Guarino, Sílvia Conde
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Wouter De Jonge, Maria Pedro Guarino

Mots clés

Mots clés contrôlés

Électronique en médecine

Hypothalamus

Glucocorticoïdes

Stimulation électrique

Inflammation

Système immunitaire

Sinus carotidien

Mots clés libres

Corps carotidien

Inflammation

Électrostimulation

Souris

Nerf sinuso-carotidien

Endotoxémie

Glucocorticoïdes

Cellules myéloïdes

Hypothalamus

Médecine bioélectronique

Carotid body

Inflammation

Electrostimulation

Mouse

Carotid sinus nerve

Endotoxemia

Glucocorticoids

Myeloid cells

Hypothalamus

Bioelectronic medicine

Résumé

Les corps carotidiens sont des structures bilatérales situées au niveau de la bifurcation de l'artère carotide. Ils sont capables de détecter divers stimuli physiologiques tels que la concentration de gaz dans le sang et la pression sanguine. Suite à la variation de ces paramètres au-delà d’une valeur consigne, le corps carotidien, via un nerf afférent appelé nerf sinuso-carotidien (NSC), déclenche une réponse riposte par des voies nerveuses ou hormonales efférentes. De récentes études ont suggéré l’existence d’une relation entre le système immunitaire et le corps carotidien. Il a en particulier été démontré que le corps carotidien est capable de détecter des effecteurs de l’inflammation tels que les cytokines. En outre, des données in vivo démontrent que la résection bilatérale du NSC diminue la survie suite à un choc endotoxémique. Notre étude a porté sur les capacités immunomodulatrices du corps carotidien. Pour mener à bien cette étude, nous avons utilisé une approche d’électrostimulation du NSC plutôt qu’une une approche pharmacologique moins spécifique. Nous avons en particulier développé une méthode chirurgicale pour isoler le NSC, implanter des électrodes puis stimuler le nerf. Nous avons pu constater que la stimulation électrique du NSC atténuait l'expression des cytokines pro-inflammatoires induites par injection de lipopolysaccharide (LPS), en particuliers le Tumor Necrosis Factor (TNF). Par la suite nous avons pu montrer que l'effet de la stimulation du nerf sinusal de la carotide n’était médié ni par des nerfs sympathiques, ni par des nerfs parasympathiques efférents. En revanche, nous avons découvert que la stimulation du NSC augmentait le taux de corticostérone, une hormone anti-inflammatoire qui active le récepteur des glucocorticoïdes. L’antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes, abolit les effets de l’atténuation des cytokines proinflammatoires par l’électrostimulation du NSC. De plus, l’utilisation de souris transgéniques ayant des cellules immunitaires myéloïdes dépourvues de récepteurs aux glucocorticoïdes, a montré que l’effet de la stimulation nerveuse du NSC était également perdu indiquant le rôle crucial joué par ces cellules et ce récepteur. Enfin, nous avons pu montrer que la stimulation du NSC conduisait à l’augmentation de l’activité de décharge spontanée des neurones hypothalamiques évoquant un lien entre le NSC et l’axe hypotalamo-hypophysaire. Au final, ces résultats indiquent que l’électrostimulation du NSC atténue l’inflammation en agissant sur l’hypothalamus qui, en augmentant la sécrétion de glucocorticoïdes, conduit à une inhibition de la sécrétion de cytokines inflammatoires par les cellules myéloïdes. D’un point de vu thérapeutique, nous avons pu mettre en évidence que les souris qui avaient reçu une électrostimulation du NSC avaient un taux de survive plus important après injection d’une dose élevée de LPS. Ces résultats suggèrent que l’électrostimulation du NSC pourrait être un traitement potentiel considéré par la médecine bioélectronique pour les maladies inflammatoires immunomédiées en agissant sur l’axe hypotalamo-hypophyso-surrénalien.

The carotid bodies (CB) are located bilaterally at the carotid artery bifurcation. They are polymodal sensors capable of detecting various physiological stimuli – blood gas concentration and blood pressure. The carotid body, via its innervating nerve – the carotid sinus nerve (CSN), signals to the brain to modulate these physiological stimuli through efferent activity. Recent evidence has suggested that there is a relationship between the immune system and the carotid body. It has been shown that the carotid body detects inflammation and functionally responds. Additionally, there is in vivo data, demonstrating that bilateral removal of the CSN decreases survival to endotoxemic shock. We hypothesized that activation of the carotid body would attenuate inflammation. To carry out this study, we electrostimulated the CSN instead of using a non-specific pharmacological approach. A surgical method was developed to isolate the CSN, implant electrodes and then stimulate the nerve. We found that electrical stimulation of CSN attenuated the expression of proinflammatory cytokines induced by lipopolysaccharide (LPS) injection, including Tumor Necrosis Factor (TNF). The mechanism by which electrical activation of the CSN attenuated inflammation was unknown. It was investigated if the effect of CSN stimulation was mediated via efferent parasympathetic or sympathetic nerves - it was found that it was not mediated via these nerves. In contrast, it was discovered, that CSN stimulation increased corticosterone – an anti-inflammatory hormone, which activates the glucocorticoid receptor. An antagonist for the glucocorticoid receptor abolished the attenuation of pro-inflammatory cytokines by CSN electrostimulation. This indicated that corticosterone is the mediator of the effect of CSN stimulation. In addition, we found that the stimulation of the CSN led to the increase of the spontaneous discharge activity of the hypothalamic paraventricular nucleus likening the CSN activity to the hypothalamic-pituitary adrenal axis. Using transgenic mice with no glucocorticoid receptor on their myeloid immune cell, it was found that effect of CSN stimulation was additionally prevented. Finally, we were able to show that the stimulation of the CSN led to the increase of the spontaneous discharge activity of the hypothalamic neurons suggesting a link between the CSN and the hypothalamus-pituitary axis. Overall, these results indicate that electrostimulation of CSN attenuates inflammation by acting on the hypothalamus which, by increasing the secretion of glucocorticoids, leads to an inhibition of the secretion of inflammatory cytokines by myeloid cells. From a clinical perspective, using a high dose of lipopolysaccharide, it was found that mice who had received electrostimulation of the CSN were more likely to survive than control mice. This result is particularly interesting as it demonstrates that electrostimulation of the CSN may be a potential therapeutic in bioelectronic medicine for immune-mediated inflammatory diseases.