Etudes des interactions moléculaires et cellulaires entre cellules de glioblastome et macrophages dans le cadre d'un traitement par irradiation

Studies of molecular and cellular interactions between glioblastoma cells and macrophages in response to an irradiation treatment

• Auteur / Autrice : Hélène Gregoire
• Direction : Emmanuel Garcion, François Hindré
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine nucléaire et radiopharmaceutique
• Date : Soutenance le 19/11/2019
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers / CRCINA
• Jury : Président / Présidente : Samuel Valable
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Samuel Valable, Carine Michiels

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules cancéreuses

Macrophages

Radiothérapie

Glioblastome

Mots clés libres

Cellules tumorales

Irradiation

Glioblastoma

Cancer cells

Macrophages

Irradiation

Résumé

Le glioblastome (GBM) est la tumeur primitive la plus fréquente et la plus agressive du système nerveux central. Malgré la chirurgie et la radio-chimiothérapie, les récidives sont presque inévitables. La nature récurrente et invasive du GBM est en partie due à la présence de cellules tumorales de type souches ainsi qu’au signaux du microenvironnement. Le microenvironnement tumoral est composé de plusieurs types cellulaires dont les cellules immunitaires et notamment les macrophages associés à la tumeur (TAMs). Au sein des tumeurs, l’interaction et la communication entre les cellules tumorales et les TAMs modulent ces derniers. De plus, l’effet des TAMs sur les cellules tumorales est dépendant de leur type d’activation ; les TAMs M1 ont une activité anti-tumorale alors que les TAMs M2 favorisent la croissance tumorale et la résistance au traitement. Dans cette thèse, nous avons étudié la manière dont ces deux types de TAMs interagissent avec les cellules tumorales de GBM en réponse à une irradiation. Pour cette étude, un milieu conditionné a été produit à partir de cellules primaires de GBM humains non irradiées ou irradiées avec des rayons X (8 Gy). Ce milieu conditionné a été utilisé pour étudier l'effet des facteurs sécrétés par les cellules de GBM sur l'activation des TAMs après 24 ou 72 heures. Nos résultats indiquent que les TAMs réagissent aux facteurs sécrétés par les cellules tumorales non irradiées et donnent lieu à un phénotype de type M1. Cependant, les facteurs sécrétés par les cellules GBM irradiées conduisent à un statut inférieur à celui de M1. Fait intéressant, dans un microenvironnement tumoral pro-M1, les TAMs peuvent être polarisés vers les phénotypes M1 et M2 en réponse aux facteurs sécrétés par le GBM. Enfin, nos résultats suggèrent également que les cellules de GBM sont plus sensibles à l'irradiation en présence de macrophages faiblement polarisés.

Glioblastoma (GBM) is the most common and aggressive tumor of the central nervous system. Despite surgery and radio-chemotherapy, recurrence is almost inevitable and occurs in the vicinity of the radiation field. The recurrent nature and invasiveness of GBM is in part due to its stem cell-like nature as well as microenvironmental cues. This microenvironment consists of several types of immune cells including Tumor Associated Macrophages (TAMs). Within tumors, TAMs are modulated depending on their interplay and communication with neoplastic cells as well as several other factors. Notably, the effect of TAMs on tumor cells is dependent on their type of activation ; M1 TAMs have an anti-tumoral activity whereas M2 TAMs favor tumor growth and resistance to therapy.THP-1 macrophages polarization was induced withirradiated and non-irradiated conditioned media for 24h and 72h. This media was obtained from human primary GBM cells after growing for 24h with or without radiation (8Gy). We showed that both tumor cells and their irradiation status are involved in TAMs programming. In addition, our results suggest that in a pro-M1 tumor environment, tumor cells induce CD163 expression on THP-1. Next, we have shown that M0 macrophages sensitize tumor cells to irradiation. Our results suggest that irradiated and non-irradiated GBM tumor cells secrete factors that control macrophage polarization