Recherche de biomarqueurs par approche métabolomique et cytokinique en assistance médicale à la procréation

Identification of biomarkers in assisted reproductive technologies using metabolomics and cytokinics approach

• Auteur / Autrice : Pierre-Emmanuel Bouet
• Direction : Philippe Descamps, Pascal Reynier, Pascale May-Panloup
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Moléculaire et Structurale, Biochimie
• Date : Soutenance le 19/12/2019
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mitovasc (Angers)
• Jury : Président / Présidente : Hélène Blasco
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Blandine Courbière
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Blandine Courbière, Pietro Santulli

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Liquide folliculaire

Réserve ovarienne

Marqueurs biologiques

Cytokines

Endométriose

Métabolomique

Mots clés libres

Endométriose

Réserve ovarienne diminuée

Fluide folliculaire

Metabolomique

Cytokines

Endometriosis

Diminushed ovarian reserve

Follicular fluid

Metabolomic

Cytokines

Résumé

Nous avons, au cours de nos travaux, tenté d’approcher les mécanismes physiopathologiques liés au vieillissement ovarien et à l’endométriose en étudiant l’impact que ces pathologies pouvaient avoir sur le micro environnement ovocytaire. Nous avons, déterminé dans le fluide folliculaire des signatures spécifiques de la pathologie et, dans certains cas, d’éventuels biomarqueurs. En cas d’infertilité lié à une endométriose isolée, nous n’avons pas retrouvé d’altération du profil métabolique dans le fluide folliculaire. Nos résultats suggèrent qu’il n’existerait pas d’anomalies de l’environnement ovocytaire susceptible d’être lié à une altération de la qualité ovocytaire en cas d’endométriose isolée. En cas d’endométriose sévère, nos données sur l’analyse des cytokines suggèrent que l’endométriose entraine une expression différente de MCP1 dans le fluide folliculaire, en fonction des patientes. Nous constations aussi une modification du micro environnement ovocytaire en cas d’endométriose sévère associé à des niveaux de MCP-1élevé. En cas de réserve ovarienne diminuée, une diminution des plasmalogènes insaturés et une augmentation de l’activité méthyl transférase évoquent un contexte de stress oxydant au sein du fluide folliculaire. L’analyse des profils cytokiniques du FF a permis de constater une diminution significative des concentrations de PDGF-BB en cas de réserve ovarienne diminuée. Par conséquent, une infertilité liée à une réserve ovarienne diminuée pourrait être associée à une altération de voies métaboliques impliquant le PDGF-BB et pouvant être à l’origine de perturbation de la folliculogenèse ou des défenses antioxydantes. Enfin, nos futurs travaux s’intéresseront à la découverte éventuelle de biomarqueurs et à l’amélioration de la compréhension des mécanismes intervenant chez des femmes atteintes de fausses couches à répétition ou ayant vécu des échecs d’implantation répétés lors d’une prise en charge en FIV.

During the course of our research, we sought to analyze the pathophysiological mechanisms incriminated in ovarian aging and endometriosis, by studying the possible impact of these conditions on the oocyte micro-environment. We have identified specific signatures for these pathologies in the follicular fluid, andin some cases, potential biomarkers. In cases of infertility secondary to isolated endometriosis, we did not find any alteration of the metabolic profile of the follicular fluid. The absence of an alteration in the oocyte micro-environment in women with endometriosis suggests that there is no impact of the disease on the oocyte quality. However, in cases of severe endometriosis, cytokine analysis showed that, in some patients, there is a different expression of MCP1 in the follicular fluid. We also found a modification of the oocyte micro-environment in severe endometriosis, associated with high levels of MCP1. In cases of low ovarian reserve, we found decreased levels of unsaturated plasmalogens and an increase in the methyl-transferase activity, suggesting oxidative stress in the follicular fluid. Moreover, the analysis of the cytokines profile showed a significant decrease in PDGF-BB concentrations in patients with low ovarian reserve. The alteration of the metabolic pathway simplicating PDGF-BB could negatively impact folliculogenesis and the antioxidant defense mechanisms, and could therefore be linked to the infertility seen in patients with low ovarian reserve. Finally, our future research will look to identify eventual biomarkers and to improve our understanding of the pathophysiologic mechanisms involved in recurrent pregnancy losses and recurrent implantation failures following in vitro fertilization treatment.