Les micelles du complexe polyionique à base de dendrimères GATG (PIC) en tant que agent thérapeutique ou multi-diagnostique

GATG dendrimer based Polyion Complex (PIC) micelles as a versatile therapeutic or multi diagnostic agent

• Auteur / Autrice : Ulung Gondo Kusumo
• Direction : François Hindré, Eduardo Fernandez-Megia
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Medecine nucleaire et radiopharmaceutique
• Date : Soutenance le 20/12/2019
• Etablissement(s) : Angers en cotutelle avec Universidad de Santiago de Compostela
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Design and Application of Innovative Local Treatments in Glioblastoma (Angers)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Noiret
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eduardo Fernandez-Megia, Émilie Allard-Vannier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Arnaud Beduneau, Carlos A. García-González

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Nanomédecine théranostique

Théranostique

Micelles

Emploi en diagnostic

Emploi en thérapeutique

Dendrimères

Mots clés libres

Dendrimeres GATG

Micelles complexes de polyions

Agent multimodal de diagnostic

Radiothérapie vectorisée

Spect/mri

GATG dendrimer

Dendritic PIC micelle

Multimodal diagnostic agent

Vectorized radiotherapy

Spect/mri

Résumé

Selon la nature ou le mode de préparation, la plupart des agents particulaires diagnostiques ou thérapeutiques voit leur administration contrôlée notamment par leur taille. Nous avons conçu un système polyvalent avec une taille modulable de 5 à plus de 100 nm. Trois générations de dendrimères de tailles différentes (5 à 12 nm) ont été fonctionnalisés avec du DTPA afin de permettre la complexation de différents métaux (Gd, 99mTc, 188Re et 68Ga) pour l'imagerie et la radiothérapie. La gamme de taille de ces agents multimodaux dendritiques peut être étendue via la complexation de polyions (PIC) avec des copolymères séquencés cationiques. Les micelles ainsi obtenues de taille comprise entre 50 et 150 nm, à partir de dendrimères diagnostiques ou thérapeutiques ont été synthétisées. L’encapsulation de médicament hydrophobe a également été étudiée. Les dendrimères et les micelles dendritiques ont été caractérisées en termes de taille et de charge après radiomarquage et la stabilité de la complexation comme la stabilité micellaire ont pu être appréciées. Les propriétés magnétiques après incorporation de gadolinium ont été étudiées par relaxivité longitudinale (r1) et transverse (r2). Enfin, leur applicabilité en tant qu'agent de diagnostic ou en tant qu'agent thérapeutique a été évaluée in vivo.

Based on the nature or method of preparation most diagnostic or therapeutic delivery agents have a limited control over their size. Here we devised a versatile system with tuneable size from 5 to more than 100 nm. Three generations of dendrimers with different size (5-12 nm) were functionalized with DTPA to enable the complexation of different metals (Gd, 99mTc, 188Re, and 68Ga) for imaging and radiotherapy. The size range of these dendritic multimodal agents can be extended via polyion complexation (PIC) with cationic block copolymers. As a result, micelles with precise size between 50 and 150 nm with diagnostic or therapeutic dendrimers at the core were easily engineered. In addition, the micelles could encapsulate hydrophobic drug. The dendrimers and dendritic micelles were characterized regarding their size, charge, radiolabelling, stability of complexation, micelle stability, ionic longitudinal (r1) and transverse (r2) relaxivity. Furthermore, their applicability as a diagnostic agent or as a therapeutic agent was shown in vivo.