Lipid nanocapsules as a theranostic tool

par Janske Nel

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Laurent Lemaire et de Bernard Gallez.

Soutenue le 01-03-2019

à Angers en cotutelle avec l'Université catholique de Louvain (1970-....) , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec Micro et nanomédecines biomimétiques (laboratoire) .

Le président du jury était Anne Des Rieux.

Le jury était composé de Yves-Michel Frapart, Fanny Noury.

Les rapporteurs étaient Yves-Michel Frapart, Myriam Bernaudin.

  • Titre traduit

    Les nanocapsules lipidiques en tant qu’outil théranostique


  • Résumé

    L’hypoxie est l’un des aspects les plus importants dans le microenvironnement tumoral. Ce phénomène, causé par une structure vasculaire anormale et un métabolisme perturbé, conduit à la formation de cellules hautement malignes résistantes aux thérapies cyto- et radio-toxiques. De ce fait, l’hypoxie est une préoccupation majeure et est à la base de notre nouvelle approche qui utilise des nanocapsules lipidiques (LNC) en tant que senseur d’oxygène. Il a été montré que les LNC sont d’excellents nanocarriers capables d’encapsuler des principes actifs à l’intérieur de leur cœur lipidiques et d’éviter le système immunitaire grâce au PEG de leur coque, permettant ainsi le traitement de tumeurs agressives. Nous avons émis l’hypothèse que le cœur lipidique des LNC pouvait être utilisé pour cartographier l’O2 dans l’environnement tissulaire. En effet, la solubilité de l’O2 étant supérieure dans les lipides que dans l’eau, le moindre changement d’oxygénation dans les tissus sera amplifié dans le cœur lipidique des LNC. Par conséquent, nous avons encapsulé une sonde paramagnétique lipophile, e.g. le tetrathiatriarylmethyl (TAM), et montré sa réponse in vitro à des variations en O2 en utilisant la résonance paramagnétique électronique (RPE) montrant de ce fait la perméabilité des LNC à l’O2. Nous avons utilisé les TAM-LNC dans un modèle in vivo de tissu normal (muscle murin gastrocnémien) et pathologique (sarcome). Sans LNC, le TAM a rapidement été réduit et aucune mesure en O2 n’a été possible toutefois, notre système TAM-LNC présentait une demi-vie supérieure à une heure et permettait la mesure en temps réel lorsque les animaux respiraient soit de l’air soit du carbogène (95 % O2, 5 % CO2). Par ailleurs, la nature lipidique du cœur des LNC a été exploitée pour cartographier l’oxygénation des tissus grâce à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et plus précisément par l’utilisation de la séquence MOBILE qui permet d’imager la variation du temps de relaxation T1 induite par l’O2 dans les lipides. Avec une dose unique de LNC, nous avons été capables de représenter les changements de T1 entre les différents modes de respiration et l’hétérogénéité de l’hypoxie dans des modèles de tissus murins sain et pathologique. En conclusion, nous avons apporté la preuve de faisabilité de l’utilisation des LNC en tant qu’outil diagnostique pour cartographier l’hypoxie dans des tissus sains et pathologiques.


  • Résumé

    Hypoxia is one of the most challenging aspects of the tumour microenvironment. The phenomenon occurs due to abnormal vasculature and an exacerbated metabolism, and leads to highly malignant cells resistant to radio- and cyto-toxic therapy. As such, hypoxia is of major concern and prompted our novel approach in using lipid nanocapsules (LNCs) as an oxygen sensor. LNCs have been demonstrated as excellent core-shell nanocarriers, capable of encapsulating drugs within their lipidic core and avoiding the immune system due to their PEGylated shell, thus enabling treatment of highly aggressive tumours. We hypothesised that the lipidic-core of LNCs could also be used to assess the O2 environment in tissue. Indeed, because O2 solubility is greater in lipids than in water, any subtle changes in tissue O2 will be heightened in the lipidic LNC core. Consequently, we encapsulated a lipophilic paramagnetic probe, e.g. tetrathiatriarylmethyl (TAM), and demonstrated its response to variations in O2 in vitro, using Electron Paramagnetic Resonance (EPR), indicating the permeability of LNCs to O2. We applied the TAM-LNCs to an in vivo normal tissue model (gastrocnemius mouse muscle) and pathological model (sarcoma tumour). Herein, free TAM was rapidly reduced and no O2 measurement was possible, however, our TAM-LNC system exhibited a half-life of over an hour and enabled real-time measurements whilst animals were breathing air and during a carbogen gas (95 % O2, 5 % CO2) breathing challenge. Moreover, the lipidic-core nature of the LNCs was exploited to image tissue oxygenation using Magnetic Resonance Imaging (MRI), specifically the MOBILE sequence which enabled the mapping of O2-induced T1 relaxation rate changes in lipids. Using a single dose of LNCs, we were able to portray the change in T1 between air breathing and the carbogen challenge, and image the heterogeneous nature of hypoxia in murine normal tissue and pathological tumour models. In conclusion, we demonstrated the feasibility of using LNCs as a diagnostic tool for assessing hypoxia in both normal and pathological tissues.


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