Mécanismes de génération des macrophages immunorégulateurs humains : rôle de l’axe IL-27 / Adénosine / PGE2

Mechanisms of generation of human immunoregulatory macrophages : role of the IL-27 / Adenosine / PGE2 axis

• Auteur / Autrice : Loukas Papargyris
• Direction : Yves Delneste, Julie Tabiasco
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 30/09/2019
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Immunité innée et immunothérapie (Angers)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Michel Samson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sénan D'Almeida
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Valérie Gouilleux-Gruart, Jean-Claude Sirard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Interleukine-27

Immunosuppression

Thérapeutique

Tumeurs

Dinoprostone

Adénosine

Macrophages

Mots clés libres

Macrophages régulateurs

Immunosuppression tumorale

Il-27

Adénosine

Pge2

Cd39

Regulatory macrophages

Tumor immunosuppression

Il-27

Cd39

Adenosine

Pge2

Résumé

Ce projet de thèse s’inscrit dans l’étude des mécanismes moléculaires associés à la polarisation des macrophages humains vers un phénotype immunorégulateur similaire à celui des macrophages tumoraux (TAM). Des données du laboratoire avaient montré le rôle de l'IL-27 dans ce processus, notamment au travers de sa capacité à moduler l'expression de CD39 qui contrôle, au moins en partie, l’acquisition d’un phénotype immunorégulateur par les macrophages humains. L’objectif de ce travail a été de préciser les mécanismes moléculaires impliqués dans l’acquisition du phénotype régulateur, en aval de l’IL-27. Les résultats confirment le rôle central de l’adénosine, et donc de l’ectonucléotidase CD39, et identifient la molécule PGE2 dans la polarisation fonctionnelle des macrophages immunorégulateurs. Ces données confirment l'importance de l'IL-27 dans la génération des macrophages immunorégulateurs humains et précisent les mécanismes moléculaires impliqués. A plus long terme, ces résultats permettront d’évaluer de nouvelles stratégies dans le traitement de tumeurs solides dont l’immunosuppression locale est associée à un fort infiltrat de macrophages exprimant CD39.

The purpose of the present thesis is to study the molecular mechanisms associated with the polarization of human macrophages towards an immunoregulatory phenotype, similar to that of tumor associated macrophages (TAM). Laboratory data have shown the role of IL-27 in this process, mostly by its capacity to modulate CD39 expression, which controls, at least in part, the acquisition of an immunoregulatory phenotype by human macrophages.The purpose of this work was to specify the molecular mechanisms involved in the acquisition of the regulatory phenotype, downstream IL-27. The results confirm the central role of adenosine, and therefore of the ectonucleotidase CD39, and identify the molecule PGE2 in the functional polarization of immunoregulatory macrophages. These data confirm the importance of IL-27 in the generation of human immunoregulatory macrophages and specify the involved molecular mechanisms. Over the long term, these results will allow to evaluate new strategies in the treatment of solid tumors, whose local immunosuppression is associated with a strong infiltrate of CD39-expressing macrophages.