Les microARNs comme biomarqueurs de la maladie du foie liée à l'alcool : de la préclinique à la clinique

MicroRNAs as biomarkers of alcohol-related liver disease : from preclinical to clinical studies

• Auteur / Autrice : Charles-Antoine Papillon
• Direction : Eric Nguyen-Khac
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie-Santé. Addictologie
• Date : Soutenance le 26/11/2019
• Etablissement(s) : Amiens
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe de recherche sur l'alcool et les pharmacodépendances (Amiens)
• Jury : Président / Présidente : Denis Chatelain
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Nguyen-Khac, Peter Starkel, Romain Moirand, Nicolas Ramoz, Hakim Houchi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Peter Starkel, Romain Moirand

Mots clés

Mots clés contrôlés

MicroARN

Carcinome hépatocellulaire

Alcoolisme -- Complications hépatiques

Mots clés libres

Maladie alcoolique du foie

Trouble lié à l'usage d'alcool

Carcinome hépatocellulaire

MicroARN

Alcohol-related liver disease

Alcohol use disorder

Hepatocellular carcinoma

MicroRNA

Résumé

La maladie du foie liée à l'alcool (MAF) est un continuum pathologique se développant en réponse à une consommation chronique d'alcool. Elle progresse de manière asymptomatique jusqu'à l'apparition de formes avancées comme la cirrhose ou le carcinome hépatocellulaire (CHC), qui s'accompagnent d'une surmortalité importante. Le développement paucisymptomatique du CHC retarde le diagnostic qui est posé dans 50-60% des cas à un stade intermédiaire voir avancé. Cela limite de facto les traitements curatifs, et réduit la survie à 5 ans à 11-16 mois. Dans ce contexte il semble nécessaire de développer de nouveaux outils de suivi permettant un diagnostic précoce. Les microARNs, qui sont des régulateurs épigénétiques retrouvés de manière stable dans la circulation sanguine, apparaissent comme des biomarqueurs pertinents dans le suivi et le diagnostic de nombreuses pathologies. Durant cette thèse, nous nous sommes intéressés à certains miARNs sélectionnés dans la littérature pour leur lien avec le CHC, et avons évalué la faisabilité et l'intérêt d'un protocole de quantification de miARNs circulants dans le cas de la MAF et du CHC. Nos résultats obtenus dans un modèle cellulaire et murin d'exposition chronique à l'alcool, ainsi qu'une étude clinique, démontrent la faisabilité d'un tel protocole et le potentiel de ces miARNs comme biomarqueurs de suivi de la MAF

Alcohol-related liver disease (ALD) is a spectrum of disorders which appears after chronic alcohol consumption. ALD has a quiet development until advanced forms as cirrhosis or hepatocellular carcinoma (HCC), both characterized by a high mortality rate. The lack of early clinical symptoms induces a late diagnostic in 50-60% of HCC cases. Late diagnostic cases have a poor prognosis and a 5-year survival rate of 11-16 months. New following-up tools allowing an early diagnostic and a better prognosis appear necessary. Over the recent years, a lot of interest has been accorded to microRNAs in that matter for various diseases, as miRNAs are small epigenetics factors find stable in blood circulation. During this thesis, we have studied some miRNAs selected from literature for their link to HCC, and assessed feasibility and relevance of a circulating miRNAs quantification protocol for ALD follow-up. We observed in a cellular model of chronic alcohol exposure an overproduction of all studied miRNAs. In an animal model of chronic alcohol exposure we observed variations of miRNAs that can be linked to given treatments. At last, we observed a significant increase of all miRNAs in serum of patients suffering from ALD and HCC-related to alcohol. Those results demonstrated the feasibility of such a protocol and the potential of these miRNAs as biomarkers for the follow-up of ALD cases.