Nouveaux complexes de Cu(II) avec des ligands N,O-donneurs hétéroaromatiques comme agents anticancérigènes potentiels : un centre métallique redox-actif

Novel Cu(II) complexes bearing N,O-donor heteroaromatic ligands as potential anticancer drugs : a redox-active metallic core

• Auteur / Autrice : Joaquin Pena Aparicio
• Direction : Olga Iranzo, Mercè Capdevila, Òscar Palacios
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences Chimiques
• Date : Soutenance le 13/12/2019
• Etablissement(s) : Aix-Marseille en cotutelle avec Universitat autònoma de Barcelona
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques (Marseille ; 1996-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des sciences moléculaires de Marseille (ISM2)
• Jury : Président / Présidente : Franc Meyer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Gamez, Fernando Novio, Patrick Gamez

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ligands (biochimie)

Cuivre

Chimiothérapie

Génie biomédical

Biochimie

Mots clés libres

Chimiothérapie

Métaux en médecine

Cuivre

Cancer

Médicinal Chemistry

Chemistry

Chemistry

Chemotherapy

Medicinal Chemistry

Copper

Cancer

Metals in Medicine

Résumé

Le cuivre est un métal essentiel, présent dans de nombreuses protéines de notre corps et joue un rôle crucial dans les processus biochimiques. Plus précisément, deux aspects ont fait du Cu un métal d’intérêt pour le traitement du cancer : le fait qu’il s’agisse d’un métal endogène, et qui devrait par conséquent avoir moins d’effets secondaires; et le couple redox Cu(II)/Cu(I) – rapporté comme pouvant générer des espèces réactives de l'oxygène (EROs). La première partie de la thèse est basée sur la synthèse, la caractérisation et l’étude de l’activité biologique d’un complexe dinucléaire de Cu(II) contenant un ligand de type salphène N,O-donneur (L1), conçu pour promouvoir une conversion rapide Cu(II)/Cu(I). Les tests cellulaires montrent une forte production d’EROs dans les lignées de cellules HeLa et plus de toxicité au sein des cellules cancéreuses que dans les saines. À partir de ce point de départ, L1 a été fonctionnalisé avec des groupes halogénés afin de moduler le potentiel rédox du couple Cu(II)/Cu(I). Cependant, tous les complexes correspondants présentent certains problèmes de solubilité. En ce sens, la deuxième partie de la thèse porte sur la dérivatisation du ligand L1 avec des groupes sulfonate, arginine et peptides avec capacité de pénetration intra cellulaire, afin d’améliorer sa biodisponibilité et penetrabilité en maintenant le même environnement de coordination autour du cuivre. La dernière partie de ce travail ouvre la porte à l’utilisation d’une plateforme dendritique multimodale pour être utilisé comme futur système d’administration de médicaments, en preuve de concept de ce système pour son utilisation dans de futures thérapies dirigées.

Copper is an essential biometal, present in several proteins of our body and plays a crucial role in many biochemical processes. Two features make Cu attractive to be used in chemotherapy: its nature as an endogenous metal –which may imply fewer side effects than other exogenous metals- and its Cu(II)/Cu(I) redox pair –which can promote reactive oxygen species (ROS) generation. On the first part of this thesis work, we report the synthesis, characterization and biological evaluation of a dimeric Cu(II) complex bearing a N,O-donor salphen-like ligand (L1) specifically designed to promote a fast Cu(II)/Cu(I) redox interconversion. In vitro assays outline the high potentiality of the complex to undergo ROS generation inside HeLa cells, and that it shows higher cytotoxicity in cancer than in normal cell lines. From this promising starting point, L1 was functionalized with halogen groups to modulate the redox potential of the Cu(II)/Cu(I) redox pair. However, one of the main drawbacks faced with these complexes was their poor solubility. Therefore, the second part of the thesis was devoted to the functionalization of L1 with several groups/entities (sulfonate, arginine and/or Cell-Penetrating Peptides), in order to increase the solubility, bioavailability and the delivery of the complex inside the cell while maintaining the same Cu(II) coordination environment. Finally, the last part of our work opens the gate to the use of a multimodal dendritic platform as a promising drug carrier, in a proof-of-concept of the versatility of this system for future tailor-made anticancer targeted therapies.