Régulation de la prolifération des leucémies aiguës lymphocytaires de type B (LAL-B) par le microenvironnement de la moëlle osseuse

Regulation of B-ALL survival and proliferation by the bone marrow microenvironment

• Auteur / Autrice : Jeoffrey Pelletier
• Direction : Stéphane Mancini
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 18/12/2019
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
• Jury : Président / Présidente : Karin Tarte
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bernardo Reina-San-Martin, Laurent Gauthier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Françoise Pflumio

Mots clés

Mots clés contrôlés

Système hématopoïétique

Galectine 1

Leucémie-lymphome lymphoblastique à précurseurs B et T

Moelle osseuse

Mots clés libres

Moëlle osseuse

Leucémie aigue lymphoblastiques B

Galectine-1

Microenvironnement

Lal-B

Bone marrow

Galectin-1

Microenvironnement

B-All

Acute lymphoblastic leukaemia

Résumé

Chez l’adulte les premières étapes de développement hématopoïétique sont mises en place dans la moelle osseuse (MO). La contribution dans ce processus de cellules spécialisées appelées niches stromales a été démontrée dans le cas du développement précoce des lymphocytes B (LB). L’expression d’une chaine d’immunoglobuline lourde (IgH) fonctionnelle commencée au stade Pro-B et son association à la pseudo chaine légère pour former le Pré-BCR marque l’entrée au stade Pré-B. Précédemment, le laboratoire a démontré que les Pré-B se relocalisent au contact d’une niche constituée de cellules stromales caractérisées par la sécrétion de la Galectine-1 (Gal-1), ligand du pré-BCR. Cette interaction permet alors l’amplification des signaux de prolifération et de différenciation dépendants du Pré-BCR, puis le réarrangement des gènes codant pour la chaine légère (IgL) au stade de LB Immature.Les leucémies aiguës lymphoblastiques de type B (LAL-B), sont l'équivalents pathologiques des lymphocytes B en différenciation dans la MO. Afin de déterminer si la Gal-1 sécrétée par la niche spécifique des cellules Pré-B normales pouvait influencer la survie ou la prolifération des LAL-BIII qui expriment le Pré-BCR, nous avons tout d’abord utilisé des modèles maîtrisés de souris génétiquement modifiées. Pour cela, nous avons injecté des LAL-BIII (Pré-BCR+) primaires murines à des souris WT ou Gal-1 -/- et constaté que les LAL-BIII ont un développement fortement limité en absence de la Gal-1. Ces résultats montrent un intérêt à cibler l’interactionGal-1/Pré-BCR ou la signalisation Pré-BCR en pathologie humaine dans le but d’améliorer la prise en charge thérapeutique des LAL-BIII.

In adults, the first stages of hematopoietic development are implemented in the bone marrow (BM). The contribution in this process of specialized cells called stromal niches has been demonstrated in the case of the early development of B lymphocytes (LB). The expression of a functional heavy immunoglobulin (IgH) chain started at the Pro-B stage and its association with the surrogate light chain to form the Pre-BCR marks the entry into the Pre-B stage. Previously, the laboratory demonstrated that Pre-B relocates on contact with a niche made up of stromal cells characterized by the secretion of Galectin-1 (Gal-1), a ligand of pre-BCR. This interaction then allows the amplification of proliferation and differentiation signals dependent on the Pre-BCR, then the rearrangement of the genes coding for the light chain (IgL) at the stage of Immature LB. Acute lymphoblastic leukemias type B (B-ALL ) are the pathological equivalents of differentiating B lymphocytes in BM. In order to determine if the Gal-1 secreted by the specific niche of normal Pre-B cells could influence the survival or the proliferation of LAL-BIII which express Pre-BCR, we first used genetically controlled mouse models changed. To do this, we injected murine primary BIII- ALL (Pre-BCR +) into WT or Gal-1 mice - / - and found that BIII-ALL have a very limited development in the absence of Gal-1. These results show an interest in targeting the Gal-1 / Pre-BCR interaction or the Pre-BCR signaling in human pathology in order to improve the therapeutic management of BIII-ALL.