Etude des anomalies de la lamine A associées à un syndrome cardio-métabolique

Study of lamin A anomalies associated with cardiometabolic syndrome

• Auteur / Autrice : Damien Galant
• Direction : Catherine Badens
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique
• Date : Soutenance le 16/12/2019
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de génétique médicale de Marseille (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Patrice Roll
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrice Roll, Anne-Dominique Lajoix, Vincent Pialoux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Dominique Lajoix, Vincent Pialoux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fibroblastes

Tissu adipeux

Chromosomes humains de la paire 1

Syndrome métabolique

Laminopathies

Mots clés libres

Lmna

Zmpste24

Laminopathies

Syndrome métabolique

Tissu adipeux

Lmna

Zmpste24

Laminopathies

Metabolic syndrome

Adipose tissue

Résumé

Les laminopathies sont un ensemble de pathologies dues à des mutations du gène LMNA. Plus de 200 mutations ont été associées à des laminopathies allant de formes multi-systémiques sévères, à des formes tissulaires pouvant affecter le tissu adipeux. Le syndrome de Dunnigan est la forme classique de laminopathie spécifique du tissu adipeux. Il existe des formes modérées avec un tableau clinique proche du syndrome métabolique. Nous présentons les résultats de l’étude in vitro de 8 patients avec un taux élevé d’anomalies nucléaires et un syndrome métabolique. Nous avons étudié les fibroblastes des patients portant une mutation du gène LMNA ou ZMPSTE24 en réalisant un panel d’expériences visant à tester la prolifération et la réplication cellulaire, ainsi que la sénescence cellulaire. Nous avons effectué une approche par transfection de plasmides visant à reproduire les anomalies nucléaires en surexprimant une lamine A mutée. Nous avons inhibé la traduction de la lamine A par transfection d’ARN interférence pour corriger le phénotype nucléaire. Les résultats montrent une diminution de la prolifération et de la réplication cellulaire associée à une sénescence accélérée. Cette approche a été appliquée pour les patients sans mutation. Nous observons des résultats similaires néanmoins avec une sévérité atténuée. Le syndrome métabolique présente des caractéristiques communes avec les lipodystrophies d’origine génétique. Les mutations de la lamine A associée à un syndrome métabolique sont rares, suggérant que leur proportion est sous-estimée. L’étude de ces formes intermédiaires pourrait permettre de comprendre les anomalies du tissu adipeux et améliorer la prise en charge médicale.

Laminopathies are a group of rare diseases caused by mutations in lamin A. More than 200 pathogenic variants have been involved in laminopathies, either in multisystemic forms inducing premature aging, or tissue specific forms that might affect the adipose tissue. Dunnigan syndrome is the typical form of adipose tissue-specific laminopathies. Atypical LMNA mutations have been associated with moderate forms of lipodystrophies phenotypically close to the metabolic syndrome. We presented here, the experimental results on the cellular study of 8 patients displaying an abnormal rate of nuclear abnormalities associated to a metabolic syndrome. In order to explore the mutations effects, we investigated in fibroblasts, a panel of experiments aiming to assess cellular replication, cellular proliferation and cellular senescence. We also conceived transfection strategy aiming to induce nuclear abnormalities in control cells overexpressing a mutated LMNA cDNA via a plasmid expression. We used RNA interference transfection strategy to inhibit lamin A translation and correct the nuclear phenotype. Results show that for the patients with identified mutations in LMNA and ZMPSTE24 have an effect in nuclear abnormalities rate associated to cellular senescence. In vitro studies show for the patient without mutations similar results but less severe phenotype. The metabolic syndrome displays similar features with genetic lipodystrophies. Mutations in lamin A associated with metabolic syndrome remain rare, suggesting that the proportion of the mutations is underestimated. The study of laminopathies intermediate forms might improve the knowledge of metabolic disorders and medical care.