Robustesse du phénotype électrique des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte à la délétion des canaux potassium Kv4.3 et SK3

Robustness of the electrical phenotype of midbrain dopaminergic neurons to Kv4.3 and SK3 potassium channel deletion

• Auteur / Autrice : Alexis Haddjeri
• Direction : Jean-Marc Goaillard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 11/12/2019
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de neurobiologie des canaux ioniques et de la synapse - Laboratoire de Neurosciences Cognitives (Marseille ; 2012-2024)
• Jury : Président / Présidente : Corinne Beurrier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Corinne Beurrier, Jérôme Baufreton, Vincent Seutin, Sabrina Boulet, Marianne Amalric
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jérôme Baufreton, Vincent Seutin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Agonistes de la dopamine

Maladie de Parkinson

Canaux potassiques Shal

Neurones

Phénotype

Agonistes dopaminergiques

Physiopathologie

Mots clés libres

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Résumé

Ce travail de thèse concerne la caractérisation des variations du phénotype électrique des neurones DA de la SNc chez les animaux KOs SK3 et Kv4.3, en conditions physiologiques et physiopathologiques. Dans une première étude, j'ai analysé un grand nombre de paramètres électrophysiologiques chez ces animaux. En association avec des blocages pharmacologiques aigus de ces canaux, la délétion chronique du canal Kv4.3 conduit à une variation phénotypique semblable au blocage aigu du canal tandis que la délétion du canal SK3 semble compensée par d'autres canaux (notamment le SK2). Dans une seconde étude, préliminaire, nous avons utilisé un modèle de lésion bilatérale partielle pour étudier les répercussions comportementales et électrophysiologiques de la délétion du canal SK3 dans le développement de la maladie de Parkinson. Nos résultats suggèrent qu’en condition "Parkinson", la suppression constitutive du canal SK3 est associée à un léger effet anxiolytique, à l’abolition de l’hypersensibilité aux agonistes dopaminergiques mais aussi à des déficits de l’apprentissage moteur. Du point de vue électrophysiologique, les neurones DA de la SNc présentent un profil de décharge régulier similaire à la condition non-traitée. Ces deux études suggèrent que l'activité électrique des neurones DA de la SNc présente une robustesse partielle et variable à la délétion des canaux potassium qui peut être révélée dans des contextes physiologiques et physiopathologiques. Ce travail devrait permettre de mieux comprendre comment les mutations génétiques de canaux ioniques pourraient altérer la vulnérabilité des neurones DA de la SNc dans le contexte de la maladie de Parkinson.

During my PhD, I precisely characterized the variations in electrical phenotype of the SNc DA neurons in Kv4.3 and SK3 KO animals, in physiological and pathophysiological conditions. In a first study, I analyzed a large number of electrophysiological parameters in these animals Combined with acute pharmacological blockade of these ion channels, I showed that Kv4.3 chronic deletion leads to a phenotypic change similar to the one induced by acute blockade of the channel while SK3 deletion appears to be compensated by other ion channels (in particular SK2). Motor behavior testing of Kv4.3 and SK3 KO animals confirmed the robustness of SK3 animals and the absence of robustness of Kv4.3 animals. In a second preliminary study, we used a bilateral partial lesion model to assess the behavioral and electrophysiological consequences of SK3 deletion on Parkinson's disease development. Our results suggest that in "Parkinson's" conditions, the chronic deletion of SK3 channel is associated with a slight anti-anxiety effect, the suppression of dopaminergic agonist hypersensitivity but also with motor deficits. From an electrophysiological viewpoint, the SNc DA neurons display a pacemaking behavior similar to the untreated condition. These two studies suggest that SNc DA neuron activity displays a partial and variable robustness to potassium channel deletion (robust to SK3 deletion, sensitive to Kv4.3 deletion) that can be revealed in physiological and pathophysiological conditions. This work will help understanding how ion channel mutations may alter SNc DA neuron vulnerability in Parkinson's disease.