La cytokine lymphotoxine α et le facteur de transcription Aire régulent la signature suppressive des lymphocytes T régulateurs

The cytokine Lymphotoxin a and the transcription factor Aire regulate the suppressive signature of regulatory T cells

• Auteur / Autrice : Jonathan Charaix
• Direction : Magali Irla
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 13/12/2019
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Immunologie Marseille-Luminy (1976-....)
• Jury : Président / Présidente : Marie Malissen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Carole Guillonneau, Jacques Nunès
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sophie Ezine, Joost Van Meerwijk

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T régulateurs

Tolérance immunitaire

Thymus

Mots clés libres

Treg

Thymus

LTa

Aire

Tolérance immunitaire

Treg

Thymus

LTa

Aire

Immune tolerance

Résumé

Les lymphocytes T régulateurs (Treg) de phénotype Foxp3+ inhibent en périphérie les réactions immunitaires autoréactives, prévenant ainsi l’apparition de pathologies inflammatoires et auto-immunes. Des essais cliniques prometteurs basés sur l’injection de Treg restent actuellement limités par la quantité de cellules requise et nécessitent donc l’identification de molécules aptes à promouvoir l’activité suppressive des Treg afin de faciliter leur utilisation en thérapie.Des résultats préliminaires de mon équipe indiquent que les Treg expriment fortement la cytokine lymphotoxine α (LTa), suggérant un rôle crucial de cette molécule dans la biologie du Treg. Mes travaux démontrent que les Treg Lta-déficients présentent une activité fortement suppressive et atténue efficacement le développement de diverses pathologies inflammatoires et auto-immunes. Ainsi, la LTα constitue une nouvelle cible thérapeutique permettant d’augmenter l’activité suppressive des Treg. Le facteur de transcription Aire contrôle partiellement la recirculation thymique des Treg périphériques. Cependant, le rôle d’Aire dans la biologie de ces cellules reste inconnu. Mes résultats indiquent qu’Aire régule la prolifération et la signature suppressive des Treg recirculants au cours de la vie. En conséquence, les Treg recirculants dans le thymus de souris Aire-déficientes présentent une activité suppressive altérée et sont incapables d’atténuer le développement d’une auto-immunité multi-organes.Les résultats obtenus au cours de mon doctorat visent identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur les Treg afin de soigner, à terme, différentes pathologies inflammatoires et auto-immunes.

Regulatory T lymphocytes (Treg) with a Foxp3+ phenotype inhibits in the periphery autoreactive immune responses, thus preventing the emergence of inflammatory and autoimmune diseases. Promising clinical trials based on Treg injection currently remain limited by the required quantity of cells and thus, necessitate the identification of molecules that promote Treg suppressive activity in order facilitate their use in therapy. Preliminary results from my research team indicate that Treg highly express the cytokine lymphotoxin α (LTa), suggesting a crucial role of this molecule in Treg biology. My results demonstrate that Treg from Lta-deficient mice exhibit a highly suppressive activity and attenuates efficiently the development of various inflammatory and autoimmune pathologies. Therefore, LTα represents a new therapeutic target to increase Treg suppressive activity. The transcription factor Aire partially controls the thymic recirculation of peripheral Treg. However, the role of Aire in the biology of these cells remains unknown. My results indicate that Aire regulates the proliferation and the suppressive signature of recirculating Treg throughout life. Therefore, recirculating Treg in the thymus of Aire-deficient mice show a diminished suppressive activity and are unable to attenuate the emergence of a multi-organ autoimmunity.Results obtained during my PhD tend to identify new therapeutic stratégies based on Treg in order to cure several inflammatory and autoimmune pathologies.