Rôle des cellules dendritiques conventionnelles de type 1 dans l'immunosurveillance des cancers

Role of type 1 conventional dendritic cells in cancer immunosurveillance

• Auteur / Autrice : Raphaël Mattiuz
• Direction : Marc Dalod, Karine Crozat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 03/12/2019
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Immunologie Marseille-Luminy (1976-....)
• Jury : Président / Présidente : Jenny Valladeau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Naquet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Damya Laoui, Éric Solary

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules T auxiliaires

Interférons

Cellules suppressives

Cellules dendritiques

Mots clés libres

Cellules Dendritiques

Cdc1

Immunosurveillance des cancers

Lymphocytes T CD8+

Lymphocytes T CD4+

Interférons

Dendritic Cells

Cdc1

Cancer Immunosurveillance

CD8+ T cells

CD4+ T cells

Interferons

Résumé

Nous avons généré les souris Xcr1-DTA, Karma et Xcr1-hDTR pour éliminer les cellules dendritiques conventionnelles de type 1 (cDC1) de manière constitutive ou conditionnelle, et les souris Xcr1Cre et KarmaCre pour inactiver de manière sélective des gènes candidats dans ces cellules (Mattiuz et al., Front Immunol 2018). Nous avons utilisé ces modèles pour comprendre le rôle des cDC1 dans l'immunité naturelle contre le cancer. Nous avons utilisé un modèle d'adénocarcinome du sein (NOP23) spontanément rejeté après implantation orthotopique chez des souris femelles C57BL/6.Nous avons montré que les cDC1, les interférons, les lymphocytes T CD4+ conventionnels et CD8+, et plus tard les lymphocytes NK/NKT, sont cruciaux pour l'immunosurveillance du cancer du sein. Cependant, ni la réponse intrinsèque des cDC1 aux interférons de type I ni les molécules CXCL9, IL-12, IL-15 et XCR1 n'étaient nécessaires au rejet des tumeurs. Les voies de signalisation IFN-γ et STAT1 intrinsèques aux cDC1 jouent néanmoins un rôle déterminant dans l'immunosurveillance du cancer du sein. Nous avons établi que les cDC1 interagissent dans le stroma tumoral de manière simultanée avec les lymphocytes T CD8+ et CD4+ spécifiques de la tumeur. Ainsi, les cDC1 et les interférons façonnent la composition immunitaire tumorale et favorisent l’acquisition des phénotypes effecteurs des lymphocytes T CD4+ et CD8+, leur différentiation terminale et leurs fonctions. Conformément à nos résultats chez la souris, une forte expression intratumorale des gènes des cDC1, des CTLs, des T auxiliaires et de réponses aux interférons est associée à un bon pronostic chez les patientes atteintes d'un cancer du sein.

We have generated and validated unique and specific mouse models to study the type 1 conventional dendritic cells (cDC1), including the Xcr1-DTA, Karma and Xcr1-hDTR mice to eliminate cDC1 constitutively or conditionally, and the Xcr1Cre and KarmaCre mice to selectively inactivate candidate genes in these cells (Mattiuz et al., Frontiers in Immunology 2018). We took advantage of these different models to better understand the role of cDC1 in natural immunity to cancer. To do this, we used a model of breast adenocarcinoma (NOP23), which is spontaneously rejected after orthotopic implantation in syngeneic C57BL/6 female mice.We have shown that cDC1, interferons, conventional CD4+ and CD8+ T cells and later NK/NKT cells are instrumental in breast cancer immunosurveillance. However, surprisingly, neither cDC1 cell-intrinsic response to type I interferons nor CXCL9, IL-12, IL-15 and XCR1 were necessary for tumor rejection. cDC1-intrinsic IFN-γ and STAT1 signaling pathways were nevertheless instrumental in breast cancer immunosurveillance. We have established that cDC1 interact with tumor-specific CD8+ T cells and CD4+ T cells together in the tumor stroma. Accordingly, cDC1 and interferons shape the tumor immune landscape and notably promote CD4+ and CD8+ T cell effector phenotypes, terminal differentiation and functions. In accordance with our experimental results in mice, high expression in the tumor microenvironment of genes specific to cDC1, cytotoxic T lymphocytes (CTL), helper T cells or interferon responses (ISGs) are associated with a better prognosis in human breast cancer patients.