Thèse soutenue

Etude du potentiel thérapeutique d'analogues de cyclipostins & cyclophostines et de dérivés d'oxadiazolones sur Mycobacterium abscessus
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Auteur / Autrice : Abdeldjalil Madani
Direction : Jean-François Cavalier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences Chimiques
Date : Soutenance le 20/11/2019
Etablissement(s) : Aix-Marseille
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences Chimiques (Marseille)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d’Ingénierie des Systèmes Macromoléculaires (LISM) (Marseille) - Institut de Microbiologie de la Méditerranée (Marseille) - Vaincre la mucoviscidose (France)
Jury : Président / Présidente : Sophie Bleves
Examinateurs / Examinatrices : Céline Crauste, Jean-Michel Bolla
Rapporteurs / Rapporteuses : Mickaël Blaise, Veronique Fontaine

Résumé

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Mycobacterium abscessus est un pathogène opportuniste émergeant responsables d’infections pulmonaires chez les patients atteints de mucoviscidose, sa présence est une contre-indication aux greffes pulmonaires chez ces patients. La particularité de cette bactérie réside dans sa multirésistance naturelle aux antibiotiques, notamment aux antituberculeux de première et de seconde ligne. cette résistance rend le traitement actuellement lourd et contraignant, avec un faible taux de guérison. Ce projet de thèse, porte sur l’étude du potentiel thérapeutique de deux familles d’inhibiteurs d’enzymes à sérines et à cystéines actives vis-à-vis de cette bactérie : les analogues de Cyclipostins et de Cyclophostines (CyC) d’une part, et les dérivés d’Oxadiazolones (OX) d’autre part. Pour cela nous avons i) sélectionné les composés actifs in vitro et ex vivo, ii) déterminer leurs CMI, iii) déterminé la sélectivité des CyC vis-à-vis de plusieurs espèces bactériennes, iv) déterminer les cibles des composés les plus actifs en utilisant une approche ABPP (« activity based protein profiling »). Ainsi, mes travaux ont permis de montrer la spécificité de certaines molécules CyCs aux espèces mycobactériennes, mais aussi la capacité inhibitrice de plusieurs molécules CyCs et OXs vis-à-vis de M. abscessus in vitro et ex vivo sans présenter de cytotoxicité envers les macrophages murins. Nous avons montré que les deux meilleurs composés CyCs ainsi qu’un composé OX inhibent cette bactérie en ciblant une multitude d’enzymes à serine ou à cystéine active, majoritairement impliquées dans le métabolisme lipidique ou dans la biosynthèse de la membrane.