Rôle du systèrme nerveux sympathique dans le développement des tumeurs pancréatiques

Role of sympathetic nervous system in pancreatic cancer development

• Auteur / Autrice : Jérémy Guillot
• Direction : Sophie Chauvet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie du développement
• Date : Soutenance le 08/11/2019
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Naquet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Brunet, Laurent Bartholin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hypoplasie pancréatique

Macrophages

Partie sympathique du système nerveux végétatif

Mots clés libres

Système nerveux sympathique

Pdac

Macrophages

Hypoxie

Sympathetic nervous system

Pdac

Macrophages

Hypoxia

Résumé

L'innervation des tumeurs humaines sont souvent associées avec un caractère agressive et un mauvais pronostique pour les patients. Toutefois la manière dont le système nerveux périphérique module le développement de la tumeur reste à ce jour peu décrit. Dans cette étude nous nous sommes concentrés sur la manière dont le système nerveux sympathique (SNS) exerce son rôle sur la tumeur dans un modèle murin in vivo d'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). Contrairement aux résultats obtenus avec d'autres types de cancer, nous avons constaté que l'ablation de fibres sympathiques entraînait un cancer du pancréas plus agressif, une propagation métastatique accrue et une diminution de la survie globale des souris porteuses de tumeurs. De plus, la caractérisation des tumeurs dénervée montre une augmentation des zones hypoxiques, corrélée à une diminution de la densité des vaisseaux sanguins. Nous nous sommes ensuite intéressés aux macrophages, connus pour être recrutées dans des conditions hypoxiques et décrits comme étant modulées par l’activité sympathique. Nous avons observé une augmentation du nombre de macrophages associés à des tumeurs (TAM) exprimant le marqueur CD-163 dans les tumeurs dénervées. Une concentration élevée de ces TAM CD-163 est également corrélée à un mauvais pronostic dans nos données épidémiologiques sur les patients PDAC. Enfin, l'épuisement de ces macrophages inverse la suggestion du phénotype de sympathectomie selon laquelle CD163 TAM est un médiateur de l'effet protumoral de la sympathectomie dans la PDAC.Ces travaux décrivent donc un effet anti-tumoral du SNS sur le développement du PDAC par la modulation de la population de TAMs CD-163 TAM.

Axonal fibers in human tumors often correlate with aggressive disease and short survival. In addition large amount of data has led to the notion that cancers depend on axonal nerves to progress. It remains less clear whether and how the peripheral nervous system modulates tumor development. Here we explored how nerve fibers exert their tumor-modulatory role in an in vivo murine model of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) by focusing on the sympathetic nervous system (SNS). Contrary to findings in other cancer types, we found that ablation of sympathetic fibers led to more aggressive pancreatic cancer, increased metastatic spreading and decreased overall survival of tumor-bearing mice. In addition, the characterization of denervated tumor shows an increase of the hypoxic zones, correlated with a diminution of blood vessel density. We next focused on macrophages, immune cell population known to be recruited in hypoxic condition and described to be modulated by sympathetic activity. Then, we also found an increase in the number of Tumoral Associated macrophages (TAM) expressing the surface marker CD-163 in denervated condition. A high concentration of these CD-163 TAM is also correlated with a poor prognosis in our epidemiologic data of PDAC patients. Finally, the depletion of these macrophages reverses the sympathectomy phenotype suggestion that, CD163 TAM are a mediators of the protumoral effect of sympathectomy in PDAC.To conclude, these works describe an anti-tumoral effect of SNS on PDAC development through the modulation of CD-163 TAM population. This study offers some new therapeutic perspectives notably through the modulation of PDAC innervation.