Rôle des modifications post-traductionnelles par les protéines de la famille de l'ubiquitine dans les mécanismes de résistance des cellules cancéreuses pancréatiques : identification et validation de nouvelles cibles thérapeutiques

Role of ubiquitin family dependent post-translational modifications in the resistance mechanisms of pancreatic cancer cells : identification and validation of new therapeutic targets

• Auteur / Autrice : Mirna Swayden
• Direction : Philippe Soubeyran
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Oncologie
• Date : Soutenance le 27/09/2019
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
• Jury : Président / Présidente : Juan Lucio Iovanna
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Juan Lucio Iovanna, Valérie Lallemand Breitenbach, Guillaume Bossis, Leila Zaki
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Lallemand Breitenbach, Guillaume Bossis
• DOI : 10.70675/dbda96fcze3d6z4830zaae7z0425615d0f1f

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oxaliplatine

Protéine de la leucémie promyélocytaire

Sumoylation

Ubiquitination

Adénocarcinome

Gemcitabine

Anticancéreux

Résistance aux médicaments

Mots clés libres

.

Résumé

Le pronostic sombre de l'adénocarcinome pancréatique est principalement dû à la résistance rapidement acquise à tous les traitements conventionnels. Malgré les mécanismes de résistance spécifiques aux médicaments, aucun n’explique comment ces cellules résistent à tous types de stress induit par tous types de traitements anticancéreux. L'activation des voies de réponse au stress repose sur les modifications post-traductionnelles (PTM) des protéines impliquées. Parmi toutes les PTMs, celles médiées par la famille de protéines ubiquitine jouent un rôle central dans le processus. Notre objectif était d'identifier les altérations de l'ubiquitination, de la neddylation et de la sumoylation associées au phénotype multi-résistant et de démontrer leur implication dans la survie des cellules cancéreuse pancréatique en cours de traitement. Cette approche a mis en évidence une modification de la sumoylation de la protéine PML (Promyelocytic leukemia) associée à la résistance à la gemcitabine et à l'oxaliplatine. Nous avons montré que cette altération de la sumoylation de PML fait partie d'un mécanisme général de résistance aux traitements, qui implique en outre l'activation anormale des voies NFkB et CREB. De manière importante, en utilisant des tumeurs et lignées cellulaires dérivées de patients, nous avons identifié une corrélation entre les niveaux d’expression et de sumoylation de PML avec la sensibilité des tumeurs aux traitements anticancéreux et la survie des patients.

The dismal prognosis of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is mainly due to the rapidly acquired resistance to all conventional treatments. Despite drug specific mechanisms of resistance, none explains how these cells resist to any kind of stress induced by any kind of anticancer treatment. Activation of stress response pathways rely on the post-translational modifications (PTMs) of involved proteins. Among all PTMs, these mediated by the ubiquitin family of proteins play a central role in process. Our aim was to identify alterations of ubiquitination, neddylation, and sumoylation associated with multi-resistant phenotype and demonstrate their implication in survival of PDAC cells undergoing treatment. This approach pointed out an alteration of PML (Promyelocytic Leukemia protein) sumoylation associated with both Gemcitabine and Oxaliplatin resistance. We could show that this alteration of PML sumoylation is part of a general mechanism of drug resistance, which, in addition, involves the abnormal activation of NFkB and CREB pathways. Importantly, using patients derived tumors and cell lines; we identified a correlation between the levels of PML expression and sumoylation with the sensitivity of tumors to anticancer treatments and patient’s survival.