Caractérisation de domaines d’oligomérisation et régions désordonnées de phosphoprotéine de paramyxovirus

par Antoine Schramm

Thèse de doctorat en Biologie du développement

Sous la direction de Sonia Longhi.

Le président du jury était Brigitte Gontero-Meunier.

Le jury était composé de Marie Galloux, Denis Gerlier.

Les rapporteurs étaient Alexandre Chenal, Yves Gaudin.


  • Résumé

    Chez les paramyxovirus, la réplication viral est gouvernée par le complexe réplicatif. Composée des protéines N, P et L, il constitue une cible de choix pour des inhibiteurs anti-viraux. La P est caractérisée comme la plateforme de recrutement principale unissant les différents éléments du système. Cependant, l’interaction entre la P et la L reste peu caractérisée. L’objectif de ma thèse est d’améliorer d’une part la cartographie de P en rapport avec son interaction avec L et d’autre part d’améliorer les modèles structuraux de P. En utilisant différentes approches nous sommes parvenus à identifier différents éléments de la Pinter agissant avec la L et à associer une fonction à ces interactions. Notamment, le module P XD combiner à un domaine d’oligomérisation est indispensable pour former un complexe stable et soluble entre P et L. Nous avons identifié un domaine en C-ter du domaine d’oligomérisation dont la présence est indispensable pour le repliement de L sous forme active. Finalement, nous avons mis en évidence qu’une propriété physico-chimique du domaine d’oligomérisation est crucial pour le fonctionnement de la machinerie de transcription et réplication virale. Des mesures de biophysiques sur des fragments de P permirent de proposer un modèle préliminaire de la structure du domaine C-terminale de P à très basse résolution.La cartographie de l’interaction entre P et L suggère que ces deux protéines interagissent via différents sites, suggérant un complexe dynamique au sein duquel le domaine d’oligomérisation, jusqu’ alors considéré comme un domaine relativement inerte, jouerait un rôle crucial dans la machinerie de transcription et réplication.

    mots clés mots clés

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  • Titre traduit

    Characterization of oligomerisation domain and disordered regions of paramyxovirals phosphoprotein


  • Résumé

    The replication of paramyxoviruses is headed by the viral replicative machinery composed of three proteins : P, N and L.This complexe is a promising target for antiviral inhibitors. While P is known to be the centralrecruitment platform of the system, the interaction details of the P-L complex remain obscure. The ambition ofmy thesis project is to improve our knowledge on P interaction and dynamics. Thus, on one hand my goal is toimprove the P-L interaction mapping and on the other hand to contribute to a better structural description of P.Combining bio-physical and functional virology approaches, we identified P modules involved in the P-Lcomplex assembly. P XD is an essential P module for interaction as well as the P oligomeric state. theoligomerisation domain C-terminal part is essential for P chaperon function and crucial to drive L to an activeconformation. Finally, physico-chemical properties that correlate the oligomerisation domain stability is essentialfor transcription and replication processes. Moreover, based on biophysical measurements on P truncatedvariants, we propose a preliminary model of P C-terminal domain at very low resolution. Those results are a stepforward in narrowing down the replicative complex mechanistic. P mapping suggest that P and L interacttogether via different sites, suggesting this complex is rather dynamic. Especially, the oligomerisation domain sofar considered as an inert part of P, plays a crucial role in the replicative machinery.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible sur intranet à partir du 12-11-2021

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