Modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de la rilpivirine chez les patients infectés par le VIH-1 traités par l'association fixe rilpivirine/ténofovir disoproxil fumarate/emtricitabine

Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of rilpivirine in HIV-1-infected patients treated with the single-tablet regimen rilpivirine/tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine

• Auteur / Autrice : Nadège Néant
• Direction : Caroline Solas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Phrmacologie et Thérapeutique
• Date : Soutenance le 01/07/2019
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Lacarelle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérémie Guedj
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Peggy Gandia, Michel Tod

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rilpivirine

Antirétroviraux

Pharmacocinétique

VIH-1 (Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1)

Mots clés libres

Vih-1

Modélisation

Pharmacocinétique

Pharmacodynamie

Antirétroviraux

Hiv-1

Modeling

Pharmacokinetics

Pharmacodynamics

Antiretroviral

Résumé

La rilpivirine est une molécule très prescrite dont les relations pharmacocinétique-pharmacodynamique n’avaient jamais été caractérisées en conditions cliniques réelles lors de l’initiation de ce travail. Les objectifs de cette thèse étaient de décrire la pharmacocinétique de la rilpivirine chez des patients infectés par le VIH et d’étudier les relations pharmacocinétique-pharmacodynamique. Des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été recueillies dans une cohorte de 379 patients, prétraités ou naïfs, suivis pendant 3 ans. Un travail descriptif de ces données a mis en évidence une proportion importante, proche de 20%, de patients sous exposés et a permis de décrire une relation entre une sous-exposition à la rilpivirine et l’émergence de mutations de résistance. Le modèle de pharmacocinétique de population a montré une variabilité modérée de la pharmacocinétique de la rilpivirine et une demi-vie deux fois plus faible que celle rapportée dans les études de phase III, associée à un risque de sous-exposition plus élevé chez les patients. Le modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique développé a mis en évidence l’impact significatif de la concentration résiduelle de rilpivirine sur le pourcentage de patients indétectables et le temps d’obtention du succès virologique, particulièrement chez les patients prétraités. Ainsi, les simulations réalisées à partir de ce modèle ont permis de conclure que, pour atteindre l’objectif de plus de 80% de patients en succès virologique dans un délai inférieur à 6 mois, une cible plus élevée que celle actuellement définie pour la concentration résiduelle à l’équilibre serait nécessaire, notamment chez les patients prétraités.

Rilpivirine is widely prescribed molecule, in which pharmacokinetics/pharmacodynamics relationships had never been characterized in real-life context at the time of initiation of the present work. The aims of the current thesis were to describe the pharmacokinetics of rilpivirine in HIV-infected patients and to characterize concentration-response relationships, using a nonlinear mixed-effect modeling approach. Pharmacokinetic and pharmacodynamic data were collected on 379 patients, pre-treated or naive, followed for 3 years. A descriptive work of these data showed a significant proportion, close to 20%, of patients displayed a suboptimal rilpivirine trough concentrations and highlighted an association between the emergence of rilpivirine-associated resistance mutations with suboptimal rilpivirine trough concentrations. The population pharmacokinetic model showed a moderate variability of rilpivirine pharmacokinetics and a half-life twice shorter than reported in phase III trials, suggesting a greater risk of suboptimal exposure for real life patients. The pharmacokinetic-pharmacodynamic model highlighted the significant impact of rilpivirine trough concentrations on both the proportion of undetectable patients and the time to obtain virological success, particularly in pre-treated patients. Thus, the simulations performed with the final model enabled to conclude that, in order to achieve the goal of at least 80% patients in virological success within six months, a higher target than the one currently defined for steady-state trough concentration would be needed, especially for pre-treated patients.