Dévoiler le développement fonctionnel du réseau cortical dans l'hétérotopie nodulaire périventriculaire

Assessing the role of FLNA and NR2F1, associated with periventricular heterotopia, in the formation and maturation of cortical networks

• Auteur / Autrice : Catia Palminha
• Direction : Carlos Cardoso
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 13/06/2019
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Christophe Porcher
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anna Fassio, Fabrice Bartolomei
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Juliette Godin, Albert Becker

Mots clés

Mots clés contrôlés

Malformations corticales

Développement neurologique

Synapses

Épilepsie

Mots clés libres

Hnp

Maturation corticale

Epilepsie

Pnh

Cortical maturation

Epilepsy

Résumé

Le bon fonctionnement cérébral dépend de la production et du positionnement appropriés des neurones, de la formation d’une connectivité neuronale adéquate et exige un équilibre strict de la formation de synapses excitatrice et inhibitrice. Des mutations sur des gènes qui sculptent et entretiennent normalement ces processus peuvent altérer les fonctions neuronales et conduire à divers troubles du développement neurologique chez l'homme, notamment des malformations du développement cortical (MDC). Les MDC sont des causes importantes de retard mental et représentent entre 20 et 40% des cas d'épilepsie résistante aux médicaments chez les enfants. Parmi les nombreux types de MDC, l'hétérotopie nodulaire périventriculaire (HNP) est la forme la plus répandue à l'âge adulte et elle est causée par une glie radiale défectueuse qui résulte en des nodules neuronaux ectopiques tapissant les parois des ventricules latéraux. Environ 88% des patients atteints d'HPN ont une épilepsie focale et la gravité des crises peut varier de légère à rare fréquence et de rémission sans besoin de médicaments antiépileptiques à insoluble. Plusieurs gènes ont été identifiés comme cause génétique de l'HPN chez des patients, notamment FLNA et NR2F1. Aucune corrélation entre l'étendue de l'HNP et la sévérité de l'épilepsie n'a été trouvée, ce qui suggère que des circuits aberrants dans le cortex cérébral normotopique plutôt que des nodules hétérotopiques pourrait expliquer la survenue de crises. Nous avons étudié l'impact in vivo de la perte de ces gènes lors de la dendritogénèse et de la synpatogénèse, ainsi que dans la morphologie et la maturation fonctionnelle des neurones corticaux

Proper brain function depends on the adequate production and positioning of neurons, the formation of correct neuronal connectivity, and requires a strict balance of excitatory and inhibitory synapse formation. Mutations in genes that normally carve and sustain these processes can alter neuronal functions and lead to various neurodevelopmental disorders in humans, including malformations of cortical development (MCD). MCDs are important causes of mental retardation and account for 20% - 40% of drug-resistant epilepsy cases in children. Among the many types of MCD, periventricular nodular heterotopia (PNH) is the most common form in adulthood and is caused by defective radial glia that result in ectopic neural nodules lining the walls of the lateral ventricles. About 88% of PNH patients have focal epilepsy and the severity of seizures can range from mild to rare frequency and remission without the need for antiepileptic drugs to insoluble. Several genes have been identified as a genetic cause of PNH in patients, including FLNA and NR2F1. No correlation between the extent of PNH and the severity of epilepsy was found, suggesting that aberrant circuits in the normotopic cerebral cortex rather than heterotopic nodules could explain the occurrence of seizures. We studied the in vivo impact of the loss of these genes during dendritogenesis and synpatogenesis, as well as in the morphology and functional maturation of cortical neurons.