Vers la vectorisation des bisphophonates par les peptides de pénétration cellulaire

Toward bisphosphonate vectorization with cell-penetrating peptides

• Auteur / Autrice : Nicolas Guedeney
• Direction : Marc Lecouvey, Evelyne Migianu-Griffoni
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 13/12/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Université de Paris-Nord. UFR de santé, médecine et biologie humaine - Laboratoire Chimie bioorganique, biophysique et biomatériaux pour la santé (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation : Université Sorbonne Paris Nord (Bobigny, Villetaneuse, Seine-Saint-Denis ; 1970-....)
• Jury : Président / Présidente : Michel Vidal
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nadège Lubin-Germain, Suzanne Peyrottes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancérologie

Peptides vecteurs

Diphosphonates

Mots clés libres

Cancérologie

Peptides de pénétration cellulaire

Réaction d’addition de Michael

Bisphosphinates

Oncology

Cell penetrating peptides

Michael addition reaction

Bisphosphinates

Résumé

De nos jours, une des stratégies majeures dans la modulation de la pharmacocinétique des composés bioactifs est leur vectorisation et l’obtention de formes prodrogues. Ce travail est centré sur la vectorisation d’antitumoraux phosphorés à l’aide de peptides favorisant le passage membranaire. Nous avons alors réalisé la conjugaison d’aminoalkyl-bisphosphonates avec des séquences peptidiques afin de modifier leur temps de rétention dans l’organisme et d’augmenter leur internalisation cellulaire. Différents espaceurs possédant un motif carbonylé insaturé ont été évalués dans le couplage par la réaction d’addition aza- et thiaMichael afin d’aboutir à l’obtention d’un conjugué peptide-alendronate. Une approche prodrogue a également été réalisée avec la synthèse de dérivés de type bisphosphinates et l’obtention d’un analogue de l’alendronate.

Nowadays, one of the main strategies for pharmacokinetic modifications of bioactive compounds is their vectorization and the synthesis of prodrug derivatives. This work is focused on the vectorization of phosphorus antitumor agents with cell-penetrating peptides. We have then conjugated aminoalkyl-bisphosphonates with peptidic sequence to modify their retention time and increase their cellular internalization. Several linkers bearing an insaturated carbonyl moiety have been evaluated in conjugation by aza- and thia-Michael addition reaction to obtain a conjugated peptide-alendronate compounds. A prodrug approach has been conducted with the synthesis of bisphosphinate derivatives and an analog of alendronate has been obtained.