Etude des facteurs génétiques de variabilité phénotypique dans les formes syndromiques d'anévrismes de l'aorte thoracique

Genetic factors reponsible of clinical variability in familial forms of thoracic aortic aneurysm

• Auteur / Autrice : Louise Benarroch
• Direction : Guillaume Jondeau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Génétique
• Date : Soutenance le 14/12/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioScience Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de recherche vasculaire translationnelle (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Elisabeth Tournier-Lasserve
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Guillaume Jondeau, Elisabeth Tournier-Lasserve, Julie De Backer, Alain Colige, David-Alexandre Trégouët
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julie De Backer, Alain Colige
• DOI : 10.70675/f868034fzea81z4a04z92fbz24b35d3a07c7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Variation intra-population

étiologie

Anévrysme de l'aorte thoracique

Fibrilline-1

physiopathologie

génétique

Syndrome de Marfan

Mots clés libres

Architecture génétique

Variabilité phénotypique

Genetic architecture

Phenotypic Variation

Résumé

Le syndrome de Marfan (MFS) est une maladie génétique rare (1/5000 sujets), à transmission autosomique dominante. Ce syndrome est principalement dû à des mutations dans le gène codant pour la fibrilline 1 (FBN1). L’atteinte est plurisystémique touchant notamment le système cardio-vasculaire (anévrisme de l’aorte thoracique ascendante avec risque de dissection aortique). Ce syndrome est caractérisé par une très grande variabilité clinique, inter- et intrafamiliale, concernant aussi bien l’âge d’apparition des symptômes que l’évolution, la gravité ou le nombre de systèmes atteints. Toutefois, l’architecture génétique qui sous-tend la variabilité d’expression du MFS est encore inconnue. L’étape d’initiation de la maladie est sous-tendue par un modèle monogénique classique dont nous avons poursuivi l’exploration de l’hétérogénéité génétique. Dans ce modèle d’architecture, de nouveaux gènes de TAA ont été recherchés par la stratégie de WES, au sein de familles TAA sans base moléculaire connue. Un nouveau gène candidat codant pour une protéine de la famille des ADAMTS a été identifié et est en cours de validation fonctionnelle. De plus, les travaux de l’équipe ont démontré que la sévérité de la maladie était liée à des facteurs génétiques modificateurs associés à plusieurs architectures (monogénisme et corrélation génotype-phénotype, digénisme, modèle multifactoriel) dont nous avons poursuivi l’exploration. Ces études ont fait appel à une stratégie innovante qui a permis d’identifier plusieurs modèles d’architectures au-delà de la simple hétérogénéité génétique.

Marfan syndrome (MFS ; OMIM #154700) is an autosomal dominant connective tissue disorder with an estimated prevalence of 1/5000 individual. It is a multisystemic disease that affects the ocular, skeletal, and cardiovascular system as well as lung, skin, and dura. Thoracic aortic aneurysm (TAA) is the main cardiovascular feature that can lead to dissection or rupture of the aortic wall, the major life-threatening event in MFS. In most cases, MFS is due to mutation in the FBN1 gene encoding fibrillin-1, an extracellular matrix protein. MFS patients display great phenotypic variability, for age of onset as well as severity and number of clinical manifestations. However, the genetic architecture underlying this clinical variability is still unknown. A monogenic model underlies the disease initiation step. Therefore, we continue to investigate the genetic heterogeneity of the pathology. In this architecture model, new TAA genes have been sought. In this purpose, TAA families without mutation in the known genes have been explored by the WES strategy. A new candidate gene encoding a protein of the ADAMTS family has been identified and is currently under investigation. In addition, the team's work demonstrated that the severity of the disease was linked to modifying genetic factors associated with several architectures (monogenism and genotype-phenotype correlation, digenism, multifactorial model) that we continued to explore. These studies used an innovative strategy that identified several architectural models beyond genetic heterogeneity.