Rôles des cellules lymphoïdes innées du groupe 1 hépatiques au cours des étapes précoces des maladies du foie gras non-alcooliques

Roles of hepatic group 1 ILC during the early stages of non-alcoholic fatty liver diseases

• Auteur / Autrice : Thibaut Perchet
• Direction : Rachel Golub
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Immunologie B3MI
• Date : Soutenance le 17/12/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité Lymphopoïèse (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Mireille Viguier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rachel Golub, Mireille Viguier, Sophie Conchon, David Dombrowicz
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sophie Conchon, David Dombrowicz

Mots clés

Mots clés contrôlés

immunologie

Cellules tueuses naturelles

métabolisme

Tumeurs du foie

Cellules lymphoïdes innées

Étiologie

Stéatose hépatique non alcoolique

Mots clés libres

Maladie du foie non-alcoolique

ILC1

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)

ILC1

Résumé

Les maladies du foies non-alcoholiques (NAFLD) représentent un large spectre de pathologies qui comprennent la stéatose ou la stéatohepatite non alcoolique (NASH). Avec un nombre de patients diagnostiqué en constante augmentation, les NAFLD sont devenues un problème majeur de santé publique dans le monde. Un hypothése de « multiples hits » à été décrite pour regrouper l’ensemble des dérégulations métaboliques associées à la transition de la stéatose vers la NASH. Cette étape est critique au cours de la pathogénèse des NAFLD. En effet dans le cas où la NASH n’est pas prise en charge, elle peut se transformer en une fibrose ou une cirrhose et finalement en un cancer hepatocellulaire (CHC). Ainsi, l’analyse des évènements précoces au cours des NAFLD sont essentiels pour comprendre son évolution vers des pathologies plus dommageables. Dans le foie, plusieurs populations de cellules sont impliquées dans le métabolisme et les fonctions hépatiques ainsi que dans la surveillance immunitaire. Parmi celles ci, le groupe 1 ILC est enrichie dans le foie et peut rapidement induire une réponse immunitaire en produisant des cytokines ou en induisant la mort cellulaire. Le groupe 1 ILC hépatique est composé des cellules NK (Natural Killers) et des ILC1 (Cellules Lymphoïdes Innées de type 1), deux populations de cellules qui partagent un phénotype semblable. Cependant, elles forment bien deux lignages distincts avec des caractéristiques uniques. Nous proposons donc d ‘étudier le(s) role(s) des cellules NK et des ILC1 au cours des étapes précoces des NAFLD.Dans cette étude, nous avons démontré les cellules NK et les ILC1 subissent des modifications hétérogènes au cours des étapes précoces des NAFLD. Alors que les ILC1 présentent une diminution de leurs marqueurs d’activation et d’inhibition et de production de granzyme B, nous détectons une accumulation de cellules NK produisant de l’interféron gamma (IFNg). Ces modifications sont induites rapidement au cours de la stéatose et sont même antérieures au recrutement et à l’activation d’autres cellules immunitaires du foie. Nous soulignons également l’importance du système immunitaire intestinal au cours de l’inflammation hépatique et proposons que la lamina propria de l’intestin puisse servir de réservoir de cellules NK au cours de ce processus. Finalement, nous avons démontré que l’IFNg, secrétée entre autre par les cellules NK induise des dommages au cours de la stéatose mais n’est pas impliquée dans le recrutement ou les modifications observées sur le groupe 1 ILC. Cette étude apporte de nouveaux éléments sur les étapes précoces des NAFLD ainsi que le rôle du groupe 1 ILC au cours de l’inflammation hépatique. Cette étude souligne également l’importance de la distinction entre les cellules NK et les ILC1 au cours des pathologies du foie.

Non-alcoholic fatty liver diseases (NAFLD) is a spectrum of liver pathologies that encompass diseases such as steatosis or non-alcoholic steatohepatitis (NASH). With a constant increase of patients diagnosed, NAFLD is becoming a major concern of public health worldwide. A “multiple hits” hypothesis has been described to regroup the metabolic disorders that are associated with the transition from steatosis to NASH. This transition is a critical step during NAFLD pathogenesis as untreated NASH can further develop into fibrosis, cirrhosis and ultimately to hepatocellular carcinoma (HCC). Thus, the analysis of early events occurring during during NAFLD is critical to understand its evolution to more severe pathologies. In the liver, diverse cell populations are involved in hepatic metabolism, function and immune surveillance. Among them, the group 1 ILC is enriched in the liver and can quickly induce an immune response by producing cytokines or inducing cell death. Hepatic group 1 ILC is composed of Natural Killer (NK) cells and Innate Lymphoid Cells 1 (ILC1), two cell populations that share a similar phenotype. Nevertheless they constitute two distinct cell lineages that have unique features. Here we propose to study the roles of NK cells and ILC1 during the early stages of NAFLD.In this work, we demonstrated that NK cells and ILC1 diverge in phenotype and function during the early stages of NAFLD pathogenesis. While ILC1 showed a down-regulation of inhibitory markers and down-regulation of granzyme B, we detected an increase of interferon gamma (IFNg) secreting NK cells. These modifications were found shortly after the induction of steatosis and preceded other hepatic immune cell recruitment or activation. Our work highlighted the role of the immune intestinal populations during liver inflammation and identified the intestinal lamina propria as a potential source of NK cells during this process. Finally, we demonstrated that IFNg is inducing liver damage, but is not involved in hepatic group 1 ILC recruitment or modification in our model of steatosis.This study brings new insights on the early events of NAFLD and the role of hepatic group 1 ILC during liver inflammation. It also underlines the importance of distinguishing the roles of NK cells and ILC1 in liver pathologies.