Thèse soutenue

Bases moléculaires et mécanismes physiopathologiques de l'angiopathie moyamoya
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Auteur / Autrice : Stéphanie Guey
Direction : Elisabeth Tournier-Lasserve
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Génétique
Date : Soutenance le 24/09/2018
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique et Physiopathologie des Maladies Cérébro-Vasculaires (Paris)
établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Richard Redon
Examinateurs / Examinatrices : Elisabeth Tournier-Lasserve, Richard Redon, Judith Melki, Dominique Hervé, Emmanuelle Génin, Manoëlle Kossorotoff
Rapporteurs / Rapporteuses : Richard Redon, Judith Melki

Résumé

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L’angiopathie moyamoya (MMA) est une affection cérébro-vasculaire rare dont la physiopathologie est mal connue. Elle est caractérisée par l’association d’une sténose des terminaisons des carotides internes et d’un réseau de néovaisseaux à la base du crâne. Il en existe une forme pure (MoyaMoya Disease ou MMD) et une forme syndromique (MoyaMoya Syndrome ou MMS). Dix pourcents des cas de MMA sont familiaux. En Asie, une très forte association a été démontrée entre MMD et un variant de susceptibilité unique dans le gène RNF213, variant totalement absent chez les Caucasiens. Par ailleurs, une douzaine de gènes impliqués dans des formes mendéliennes de MMS ont été identifiés à ce jour mais ne concernent qu’un très faible nombre de patients. La pénétrance de la MMA dans ces formes est le plus souvent très faible et aucun modèle animal n’a de ce fait pu être établi. L’identification d’autres gènes impliqués dans la MMA pourrait permettre, au-delà des applications cliniques immédiates, de mieux caractériser les pathways impliqués et d’aider ainsi à la compréhension des mécanismes physiopathologiques. L’objectif de cette thèse était de poursuivre le démantèlement moléculaire de cette affection par l’analyse moléculaire d’une cohorte multiethnique de 126 index MMA (80% MMD/ 20% MMS) et 66 de leurs apparentés pour lesquels nous disposions de données phénotypiques détaillées et d’un séquençage exome entier (WES, Whole Exome Sequencing). Treize de ces index appartenaient à des familles multiplex et 113 étaient des formes sporadiques (dont 15 trios et 6 index issus d’unions consanguines). Nous avons tout d’abord réalisé une analyse d’association de type « burden-test » visant à comparer la charge en variants rares de RNF213 entre 73 index MMA caucasiens et une cohorte de573 contrôles de même origine ethnique. Nous avons démontré l’existence d’une association significative entre variants rares non-synonymes de RNF213 et MMA chez les Caucasiens, association encore plus marquée lorsque l’analyse était restreinte aux cas familiaux et/ou de début précoce. Les variants identifiés chez les patients se regroupaient dans un hotspot C-terminal englobant le domaine RING-finger.D’autre part, nous avons conduit une « analyse individuelle ou familiale » des données de WES des familles multiplex, trios, index consanguins et index sporadiques de début précoce. Les gènes candidats identifiés ont ensuite été criblés dans l’ensemble de la cohorte de 126 index à la recherche d’une récurrence génétique. L’analyse des trios a mis en évidence l’implication de variants rares de novo du gène CBL (un gène majeur de la voie RAS-MAPK connu à la fois pour son implication dans un syndrome Noonan-like et dans une forme particulière de leucémie de l’enfant) dans des formes mendéliennes de MMA de début pédiatrique ne présentant ni phénotype Noonan-like, ni leucémie. L’analyse des index consanguins a permis d’identifier une nouvelle forme mendélienne de MMA liée à des mutations récessives perte de fonction dans le gène NOS3 codant pour la Nitric oxide(NO) synthase endothéliale, pointant le rôle de la voie du NO dans la physiopathologie de la MMA.Ce travail souligne l’architecture complexe de la MMA, avec l’intervention d’une part de variants de susceptibilité et d’autre part de variants mendéliens impliqués dans une très petite proportion de patients. L’analyse en cours des données cette cohorte par une approche de tests de charge exome-wide, devrait permettre d’identifier de nouveaux gènes de susceptibilité. Enfin l’analyse de modèles murins KO pour NOS3 pourrait aider à l’obtention d’un premier modèle murin de MMA.