Monoacylglycerol lipase, une nouvelle cible anti-inflammatoire et anti-fibrogène dans le foie

Monoacylglycerol Lipase, a new anti-inflammatory and anti-fibrogenic target in the liver

• Auteur / Autrice : Dina Chokr
• Direction : Sophie Lotersztajn, Bassam Badran
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance le 25/09/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité en cotutelle avec Université Libanaise
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Langevin-Ondes et images (Paris ; 1997-....)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Pierre Couty
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Lotersztajn, Bassam Badran, Jean-Pierre Couty, Ariane Mallat, Zouhair Attieh, Hervé Guillou, Haidar Akl, Aida Habib
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ariane Mallat, Zouhair Attieh

Mots clés

Mots clés contrôlés

Macrophages

Acylglycerol lipase

Autophagie

Inflammation

Fibrose

Foie -- Maladies

Mots clés libres

MAGL

Résumé

L'inflammation soutenue médiée par les macrophages est une force motrice de la progression et la résolution de la fibrose. La monoacylglycérol lipase (MAGL) est l'enzyme qui ralentit la dégradation des monoacylglycérols. C‟est une enzyme proinflammatoire qui métabolise le 2-arachidonoylglycérol, un ligand des récepteurs endocannabinoïdes, en acide arachidonique. Ici, nous avons étudié l'impact de la MAGL sur l'inflammation et la fibrose au cours des lésions hépatiques chroniques. Les souris présentant une invalidation globale ou myéloïde (Mye-/-) du gène codant pour la MAGL et exposées de manière chronique au tétrachlorure de carbone (CCl4) étaient plus résistantes à l'inflammation et à la fibrose que les souris sauvages (WT). De même, l‟inhibition pharmacologique de la MAGL avec le MJN110 réduit l'expression des gènes pro-inflammatoires et ralenti la progression de la fibrose chez les souris ayant subi à une ligature de la voie biliaire principale. De plus, MJN110, un inhibiteur de la MAGL, a accéléré la régression de la fibrose après l'arrêt de l'administration de CCl4. Les expériences in vitro ont montré que les macrophages exposés à MJN110 ou isolés de souris MAGL Mye-/- présentent une sécrétion réduite des cytokines et des chimiokines après stimulation par le LPS. Ces effets étaient indépendants du récepteur des cannabinoïdes CB2 puisqu‟ils sont conservés chez des souris déficientes pour ce récepteur. Ils sont dépendants de l'autophagie dans les macrophages car ils ne sont plus observés dans des macrophages isolés de souris présentant une délétion du gène codant pour ATG5 dans la lignée myéloïde. Inversement, une augmentation du flux autophagique est observée après invalidation génétique ou inhibition pharmacologique de la MAGL. Ces données suggèrent que la MAGL pourrait être une nouvelle cible immuno-métabolique dans le foie, et démontrent que les inhibiteurs de la MAGL pourraient être intéressants pour la prise en charge de la fibrose associée aux maladies chroniques du foie.

Sustained inflammation originating from macrophages is a driving force of fibrosis progression and fibrosis resolution. Monoacylglycerol lipase (MAGL) is the rate limiting enzyme in the degradation of monoacylglycerols, and is a proinflammatory enzyme that metabolizes 2-arachidonoylglycerol, an endocannabinoid receptor ligand, into arachidonic acid. Here, we investigated the impact of MAGL on inflammation and fibrosis during chronic liver injury. Mice with either global or myeloid-specific (Mye-/-)invalidation of MAGL chronically exposed to carbon tetrachloride (CCl4) were more resistant to inflammation and fibrosis than wild type counterparts. Therapeutic intervention with MJN110 also reduced inflammatory gene expression and slowed down fibrosis progression in bile duct-ligated mice. Moreover, the MAGL inhibitor MJN110 accelerated fibrosis regression following discontinuation of CCl4 administration. In vitro, macrophages exposed to MJN110 or isolated from MAGL Mye-/- mice displayed reduced LPS-stimulated secretion of cytokines and chemokines. These effects were independent of the cannabinoid receptor CB2, as they were preserved in mice with myeloid specific deletion of CB2. They relied on macrophage autophagy, as they were lost in mice with myeloid-specific deletion of the autophagic gene ATG5, and associated with increased autophagic flux when MAGL was genetically or pharmacologically inhibited. These data unravel MAGL as a novel immunometabolic target in the liver, and demonstrate that MAGL inhibitors may show promising anti-fibrogenic effects during chronic liver injury.