Dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) et voie du complément : rôle de la voie alterne du complément dans la pathologie

Age-related macular degeneration (AMD) and complement pathway

• Auteur / Autrice : Céline Borras
• Direction : Virginie Dinet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Physiopathologie
• Date : Soutenance le 14/11/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche des Cordeliers (Paris ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Voisin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Virginie Dinet, Pierre Voisin, Morgane Sara Locker, Jean-François Korobelnik, Francine Béhar-Cohen, Sylvie Jorieux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Morgane Sara Locker, Jean-François Korobelnik

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteur H du complément

Dégénérescence maculaire

Stress oxydatif

Inflammation

Néovascularisation

Mots clés libres

DMLA

Résumé

La DMLA, sous ses deux formes néovasculaire et atrophique, est la première cause de cécité dans les pays industrialisés. Seule la forme néovasculaire est traitée par des injections intravitréennes répétées d’anti-VEGFs. Les anti-VEGFs exercent un effet incomplet dans plus de 30% des cas au long cours malgré un traitement bien conduit et tous les patients ne répondent pas aux anti-VEGFs. En particulier, ceux portant le polymorphisme Y402H du facteur H (CFH) de la voie alterne du complément (VAC) seraient moins sensibles aux anti-VEGFs alors qu’ils présentent 7 fois plus de risque de développer une des deux formes de DMLA. L’objectif de ces travaux a été de caractériser les effets du CFH sur l’angiogenèse, l’inflammation, le stress oxydant et la mort cellulaire, ensemble des processus impliqués dans la pathogenèse de la DMLA. Nos résultats montrent que dans un modèle de néovaisseaux choroïdiens murins, le CFH 1- a une activité anti-angiogénique au moins aussi efficace que les anti-VEGFs non maintenue pour le polymorphisme, 2- a un effet anti-inflammatoire et anti-stress oxydant, et 3- protège de la mort les cellules de l’épithélium pigmentaire de la rétine préalablement soumises à un stress oxydant. Les domaines CCP1-4 inhibiteurs de l’activation de la VAC sont nécessaires pour son effet anti-inflammatoire mais pas pour son activité anti-angiogénique. Au contraire du domaine CCP7 qui est nécessaire pour tous les effets du CFH identifiés. Enfin, nous montrons que l’effet anti-angiogénique du CFH est dépendant de la production de thrombospondine-1. Ces résultats valident le CFH comme molécule médicament pour traiter la DMLA.

Age-related macular degeneration (AMD), under its two forms atrophic and exudative, is the leading cause of blindness in the industralialized world. Actually, only the exudative form is traited by mensually intravitreal injections of anti-VEGFs. However, resistances of this traitement appear and patients with Y402H polymorphism of factor H (FH) of alternative pathway (AP) are no sensibles for anti-VEGFs while they presents 7 times more risk to develop one AMD forms. The aim of this study is to caracterize the roles of FH in AMD process : neovascularization, inflammation, oxydative stress and cell death. Our results show that, FH 1- has an anti-angiogenic effect as well as anti-VEGFs, 2- has both anti-inflammatory and -stress oxydant effects and 3- protects from oxydative stress death retinal pigmentary epithelium cells. The AP-inhibitor CCP1-4 FH domains are essentials for its anti-angiogenic effect but not for its anti-inflammatory activity. Furthermore, the CCP7-FH domain is essential for reducing all DMLA process. Finally, we demonstrate that the FH anti-angiogenic activity is dependant of the thrombospondin-1 production. All together, these data validate FH as a potential AMD traitement.