Cellules souches/progéniteurs cardiaques allogéniques et réponses immunitaires innée et humorale

Allogeneic cardiac stem/progenitor cells and innate immune and humoral responses

• Auteur / Autrice : Noémie, Thi Nhu Quynh Dam
• Direction : Reem Al-Daccak
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biothérapies et biotechnologies
• Date : Soutenance le 12/01/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie humaine, physiopathologie & immunothérapie (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Sébastien Silvestre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Reem Al-Daccak, Jean-Sébastien Silvestre, Michel Pucéat, Catherine Pavoine, Nuala Mooney
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Michel Pucéat, Catherine Pavoine

Mots clés

Mots clés contrôlés

Monocytes

Macrophages

Cellules dendritiques

Cellules tueuses naturelles

Cellules NK

Mots clés libres

Cellules souches/progéniteurs cardiaques

DSA-HLA

Cardiac stem/progenitor cells

NK cells

DSA-HLA

Monocytes

Macrophages

Dendritic cells

Résumé

Dans une société vieillissante, les maladies cardiovasculaires comme l’infarctus du myocarde représentent un challenge pour le système de santé. Les cellules souches, qui ont le potentiel de régénérer/réparer les organes tout au long de notre vie, constituent un traitement thérapeutique prometteur. Les stratégies qui ont utilisé des cellules autologues se sont heurtées à des limites que n’ont pas les cellules allogéniques mais leur immunogénicité peut constituer un obstacle à leur utilisation. Notre objectif a été d’étudier l’interaction des cellules souches/progéniteurs cardiaques humaines (hCPC) avec le système immunitaire inné et humoral dans un contexte allogénique pour identifer les risques et/ou bénéfices d’une telle thérapie. Les résultats montrent que les hCPC sont faiblement susceptibles à la cytotoxicité des cellules NK et qu’elles peuvent moduler leur cytotoxicité et leur sécrétion de cytokines vers un profile antiinflammatoire. Au contraire, les hCPC peuvent être éliminées par CDC ou ADCC en présence de DSA-HLA-I mais pas de DSA-HLA-II. Les hCPC sont aussi capables de recruter des monocytes circulants. Elles peuvent promouvoir l’activation des monocytes ainsi que des macrophages M1 et M2a vers un profile anti-inflammatoire et immuno-régulateur. Elles orientent la différentiation de monocytes en cellules dendritiques vers un profile de macrophages anti-inflammatoires avec une fonction de présentation d’antigène réduite. En conclusion, les hCPC pourraient contribuer à la régulation de l’inflammation postinfarctus et à la régénération/réparation cardiaque en modulant l’activité des cellules immunitaires dans un contexte allogénique. Cependant, leur susceptibilité aux DSA-HLA pourrait nécessiter une sélection des donneurs pour éviter une rapide élimination.

In an aging society, cardiovascular diseases such as myocardial infarction represent a major challenge for the health system. Since stem cells have the potential to regenerate/repair the organs throughout our life, they offer an attractive and promising solution. Strategies using autologous cells have showed constraints that have lead to the development of allogeneic therapies, but the immunogenicity of allogeneic cells might constitute a major hurdle we need to address for their safe clinical translation. We sought to investigate the interaction of allogeneic human cardiac stem/progenitor cells (hCPC) with the innate and humoral immune systems to identify the risks and/or benefits of such therapy. Our studies revealed that hCPC are weakly susceptible to NK cell-mediated cytotoxicity. They have the capacity to modulate their cytotoxicity and to switch their secretion of cytokines towards an anti-inflammatory profile. In contrast, the presence of DSA-HLA-I but not DSA-HLA-II in recipient sera could induce the elimination of hCPC by CDC and ADCC. hCPC are able to recruit circulating monocytes and fine-tune their activation towards an anti-inflammatory regulatory profile. They promote the differentiation/activation of M1 and M2a macrophages into an anti-inflammatory/immuneregulatory profile. They could bend the differentiation of monocytes to dendritic cells towards anti-inflammatory macrophage-like cells with impaired antigen-presenting function. Overall, hCPC might contribute to the regulation of post-infarct inflammation and cardiac regeneration/repair by modulating the activities of innate immune cells in an allogeneic context. However, their sensitization to DSA-HLA requires a selection of the donors to avoid a rapid elimination.