L’importance de l’inflammation chronique et des alloanticorps anti-HLA-DQ dans l’immunorégulation endothéliale lors du rejet humoral

The significance of chronic inflammation and HLA-DQ alloantibodies in endothelhial immunoregulation during antibody-mediated rejection

• Auteur / Autrice : Amy Cross
• Direction : Nuala Mooney
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Hématologie
• Date : Soutenance le 27/09/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Ecotaxie, microenvironnement et développement lymphocytaire. Paris
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Denis Glotz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nuala Mooney, Denis Glotz, Antoine Dürrbach, Lubka Roumenina, Flora Zavala, Olivier Thaunat
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Antoine Dürrbach, Lubka Roumenina

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alloanticorps

Antigènes HLA-DQ

Lymphocytes T CD4+

Cellules endothéliales

Rejet du greffon

Anticorps anti-HLA

Cellules endothéliales

Hétérogreffes

Mots clés libres

Treg

Résumé

En transplantation d’organes solides, la principale cause de perte de greffons à long terme est le rejet humoral. Le rejet humoral est une maladie de la vasculature du greffon, caractérisé par une inflammation et une forte concentration sérique des anticorps dirigés contre le greffon. Les études récentes ont souligné la forte prévalence des anticorps spécifiques à HLA-DQ parmi des anticorps spécifiques du donneur formés post-transplantation. Cette thèse explore l’importance de l’expression de HLA-DQ par les cellules endothéliales dans la pathogenèse du rejet humoral. Afin d’étudier l’expression de HLA-DQ, des cellules endothéliales microvasculaires ont été stimulées avec des cytokines pro-inflammatoires. L’inflammation induite altère l’immunogénicité des cellules endothéliales et donc modifie la qualité des synapses immunologiques avec les lymphocytes T CD4+ alloréactifs. Ainsi, l’inflammation chronique a diminué la capacité des cellules endothéliales à induire l’expansion des lymphocytes T CD4+ régulateurs FoxP3high (Treg). De plus, la fixation des anticorps anti-HLA-DQ aux cellules endothéliales, en synergie avec l’inflammation, réduit davantage l’expansion des lymphocytes T CD4+ régulateurs. Cette baisse des cellules anti-inflammatoires peut altérer la tolérance des allogreffes, promouvoir les réponses pro-inflammatoires et aggraver le rejet

In solid organ transplantation, antibody-mediated rejection is currently the major cause of allograft failure. Antibody-mediated rejection is a disease of the allograft vasculature, characterised by inflammation and circulating donor-specific antibodies. Recent studies have exposed the particularly high prevalence of antibodies targeting HLA-DQ amongst de novo donor-specific antibodies produced post-transplantation. This thesis explores the significance of endothelial HLA-DQ expression in the pathogenesis of antibody-mediated rejection. HLA-DQ expression in in vitro microvascular endothelial cell cultures required sustained exposure to inflammatory cytokines. Such inflammation modified endothelial immunogenicity and subsequent synapses with alloreactive CD4+ T lymphocytes. As a consequence, sustained inflammation compromised the capacity of endothelial cells to expand anti-inflammatory regulatory T cells. Moreover, the binding of HLA-DQ alloantibodies to the endothelial cells synergised with inflammation to further diminish regulatory T cell expansion. This reduction in anti-inflammatory cells may impair allograft tolerance, promote proinflammatory responses and exacerbate rejection.