Thèse soutenue

Altérations de la chromatine endommagée aux UVC dans les cellules humaines : une histoire d'histones

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Auteur / Autrice : Juliette Dabin
Direction : Sophie Polo
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Médecine. Oncogenèse
Date : Soutenance le 26/09/2018
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Épigénétique et destin cellulaire (Paris)
établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Sandra Duharcourt
Examinateurs / Examinatrices : Sophie Polo, Sandra Duharcourt, Gaëlle Legube, Frédéric Coin, Guillaume Orsi, Constance Alabert
Rapporteurs / Rapporteuses : Gaëlle Legube, Frédéric Coin

Résumé

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Dans les noyaux cellulaires des organismes eucaryotes, l’organisation de l’ADN avec des protéines histones sous forme de chromatine est une source d’information dite épigénétique, qui dicte l’expression des gènes et l’identité cellulaire. Cependant, la chromatine est déstabilisée lors des activités de transcription, réplication et réparation de l’ADN. Ces évènements nucléaires sont donc susceptibles d’affecter l’information épigénétique. Pendant ma thèse, je me suis intéressée à la dynamique de la chromatine en réponse aux dommages à l’ADN générés par les UVC dans les cellules humaines. En particulier, j’ai cherché à comprendre comment le maintien de l’intégrité du génome et de l’épigénome sont coordonnés lors de la réparation des dommages de l’ADN. Pour répondre à cette question, j’ai développé des approches innovantes combinant l’irradiation locale de cellules humaines aux UVC et le suivi en temps réel des histones parentales, porteuses de l’information épigénétique d’origine. Ces méthodes m’ont permis de caractériser la dynamique des histones parentales dans les régions de chromatine endommagée aux UVC et d’en identifier les mécanismes sous-jacents. Ainsi, j’ai montré que les histones parentales sont rapidement redistribuées de manière conservative à la périphérie des zones de dommages à l’ADN puis recyclées en quasi-totalité. La contribution majeure des histones parentales à la chromatine réparée facilite vraisemblablement le maintien de l’intégrité de l’épigénome lors de la réparation des dommages à l’ADN. La réparation de la chromatine s’accompagne également de l’incorporation d’histones néo-synthétisées dont l’importance fonctionnelle n’est pas encore caractérisée. Pour explorer la fonction de ces nouvelles histones mises en place aux sites de dommages à l’ADN, j’ai étudié leur impact sur les modifications post-traductionnelles d’histones dans les régions endommagées. J’ai ainsi identifié leur contribution à un défaut local de phosphorylations d’histones associées à la condensation des chromosomes en mitose précoce. Ce mécanisme pourrait servir de base à un point de contrôle du cycle cellulaire retardant la ségrégation des chromosomes en réponse aux dommages à l’ADN. Ces travaux soulignent l’importance de la dynamique des histones accompagnant la réparation des dommages à l’ADN dans la coordination du maintien de l’intégrité du génome et de l’épigénome, et ouvrent de nouvelles perspectives quant au rôle de la plasticité de la chromatine dans le maintien de l’homéostasie cellulaire