Exploring new paradigms of translational control in eukaryotes

par Manuel Bulfoni

Thèse de doctorat en Médecine. Oncogenèse

Sous la direction de Bertrand Cosson.

Le président du jury était Nathalie Janel.

Le jury était composé de Bertrand Cosson, Nathalie Janel, Yann Audic, Julia Morales, Benoît Palancade, Gaëlle Lelandais.

Les rapporteurs étaient Yann Audic, Julia Morales.

  • Titre traduit

    Exploration de nouveaux paradigmes de régulation de la traduction chez les eucaryotes


  • Résumé

    La régulation de la synthèse des protéines est une étape clé de la régulation de l'expression des gènes dans de nombreux processus cellulaires, permettant à la cellule de s'adapter rapidement au changement d’environnement en particulier en réponse à des stimuli externes et au stress. La majeure partie de la régulation de la traduction se produit à l'étape d'initiation, lorsque les ribosomes sont recrutés sur les ARNm, en perturbant eIF4F, le complexe fixé à l’extrémité 5' de l’ARNm via eIF4E, ou en réduisant la disponibilité du complexe ternaire lié au facteur d’initiation eIF2 (eIF2-GTP-Met-tARNMet). Au cours de ma thèse, j’ai montré comment ces étapes universelles sont régulées pour moduler spécifiquement les taux de traduction de différents ARNm.Nous avons montré qu'Angel1, une protéine interagissant avec eIF4E, est spécifiquement localisée dans le compartiment périnucléaire où elle régule la traduction d’ARNm spécifiques. Nous avons aussi décrit un nouvel opéron ARN caractérisé par la liaison spécifique de Hek2, une protéine de type hnRNP K de levure, à un sous-ensemble d'ARNm codant pour les pores nucléaires et régulant leur traduction. De plus, nous avons montré que la liaison de Hek2 à l'ARNm est empêchée par SUMOylation, une modification post-traductionnelle qui est contrecarrée par Ulp1, une SUMO protéase. Enfin, nous avons observé que la perturbation de l'intégrité des pores nucléaires suite à des mutations ou à un stress induisait l'accumulation de la forme SUMOylée de Hek2. Hek2-SUMO est incapable de se lier aux ARNm, dont la traduction se trouve ainsi augmentée dans un processus de rétroaction.Dans la dernière partie de ma thèse, nous avons réalisé la toute première étude de traductome d'une lignée de cellules β pancréatiques humaines en réponse à une stimulation par le glucose. Nous avons observé que le glucose stimule la traduction d'un ensemble défini d'ARNm pour lesquels nous avons identifié des caractéristiques spécifiques. Ces avancées sont importantes pour mieux comprendre la régulation de l’expression des gènes par le glucose.L’ensemble de nos résultats nous ont permis d’établir de nouveaux paradigmes de régulation traductionnelle


  • Résumé

    Regulation of protein synthesis is a key regulatory step of gene expression of many cellular processes allowing the cell to quickly adapt to the changing environment including external stimuli and stresses. Most of the translational regulation occurs at the the initiation step when ribosomes are recruited to the mRNAs, by disrupting eIF4F, the complex bound to the 5’ mRNA extremity through eIF4E, or by reducing the availability of the eIF2 ternary complex (eIF2-GTP-Met-tRNAMet). During my thesis I showed how these universal steps are regulated to specifically modulate the translation rates of different mRNAs.We showed that Angel1, an eIF4E interacting protein, is specifically localized to the perinuclear compartment where it regulates mRNA translation of specific mRNAs.We also described a novel RNA operon characterized by the specific binding of Hek2, a yeast hnRNP K-like protein, to a subset of nuclear-pore-encoding mRNAs regulating their translation. Moreover, we showed that Hek2 binding to the mRNA is impeded by the SUMOylation, a post-translational modification which is counteracted by Ulp1, a SUMO-protease. Finally, we reported that perturbation of the nuclear pore integrity by either mutations or stress, induced the accumulation of the SUMOylated form of Hek2. Hek2-SUMO is unable to bind to the mRNAs whose translation is thereby enhanced in a feedback process.In the last part of my thesis, we performed the first ever translatome study of a human pancreatic β cell line in response to glucose stimulation. We report that glucose stimulates translation of a defined set of mRNAs and identified their specific features providing important advances to better understand regulation of gene expression by glucose. Taken together our results allowed us to establish new paradigms of translational regulation

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