Thèse soutenue

Rôle de la voie transglutaminase 2/MMP-9 dans la pathogénèse de la néphropathie à IgA et nouvelles approches thérapeutiques

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Auteur / Autrice : Lilia Abbad
Direction : François VrtovsnikLaureline Berthelot
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Immunologie
Date : Soutenance le 14/09/2018
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche sur l'inflammation (Paris ; 2014-....)
établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Fatouma Touré-Diabira
Examinateurs / Examinatrices : François Vrtovsnik, Laureline Berthelot, Fatouma Touré-Diabira, Béatrice Charreau, Laurent Mesnard, Juan Antonio Moreno Gutierrez, Anne Druilhe, Séverine Létuvé
Rapporteurs / Rapporteuses : Béatrice Charreau, Laurent Mesnard

Mots clés

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Résumé

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La néphropathie à IgA (IgAN), est une maladie glomérulaire chronique primitive et principale cause d'insuffisance rénale dans le monde. Les causes et les facteurs aboutissant aux dépôts des complexes d'IgA1 sont inconnus. La forme soluble du récepteur (CD89s) complexée aux IgA joue un rôle clé dans la pathogenèse de cette maladie. Actuellement, aucun traitement spécifique n'est disponible et les options thérapeutiques sont limitées. La compréhension des mécanismes de la formation de ces complexes permettra d'envisager de nouvelles approches thérapeutiques. Dans cette perspective la première partie de cette thèse, met en évidence l'implication d'une protéine essentielle au développement de la N-IgA, la TG2, dans la régulation du clivage du CD89, et cela par la répression de la sérine phosphatase PP2A et l'activation de la métalloprotéase matricielle MMP-9. Dans les monocytes de patients l'expression diminuée de PP2A est associée à une tendance à l'augmentation de TG2, et inversement corrélée avec l'augmentation des complexes IgA1-CD89s. Afin de cibler ces complexes pathogéniques, un essai préclinique a été réalisé avec une protéase recombinante d'origine bactérienne clivant spécifiquement les IgA1 (IgA1-P). Les résultats ont formellement démontré la spécificité et l'efficacité de la protéase dans la réduction des complexes circulants et des dépôts d'IgA1 dans le modèle humanisé de N-IgA, associée à une diminution des marqueurs de l'inflammation et de l'hématurie. Les résultats ont mis en évidence le rôle de la dérégulation de l'axe TG2-PP2A-MMP-9 dans la formation des complexes IgA1-CD89s lors de la N-IgA, ainsi que l'efficacité de l'IgA1-P à éliminer ces complexes. Ces travaux suggèrent en plus du potentiel thérapeutique promoteur de l'IgA1-P, trois éventuelles cibles thérapeutiques envisageables pour la N-IgA.