Modélisation de l’effet du favipiravir sur la dynamique viro-immunologique de la maladie à virus Ebola et implications pour son évaluation clinique
Auteur / Autrice : | Vincent Madelain |
Direction : | Jérémie Guedj |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Santé publique. Biostatistiques et biomathématiques |
Date : | Soutenance le 19/11/2018 |
Etablissement(s) : | Sorbonne Paris Cité |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Infection, anti-microbien, modélisation, évolution (Paris) |
établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) | |
Jury : | Président / Présidente : Caroline Solas |
Examinateurs / Examinatrices : Jérémie Guedj, Caroline Solas, Rodolphe Thiébaut, Pierre Marquet, France Mentré, Bruno Vaslin | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Rodolphe Thiébaut, Pierre Marquet |
Mots clés
Résumé
En dépit d’épidémies répétées, il n’existe pas à ce jour de thérapeutique ayant démontré son efficacité dans la maladie à virus Ebola. Sur la base d’expérimentations réalisées chez la souris et le macaque dans le cadre du consortium Reaction!, l’objectif de cette thèse visait à caractériser l’effet d’une molécule antivirale, le favipiravir, via l’implémentation de modèles mathématiques mécanistiques de l’infection et de la réponse immunitaire associée. L’approche utilisée pour construire ces modèles et en estimer les paramètres reposait sur les modèles non linéaires à effets mixtes. Un premier travail a permis d’explorer la relation concentration-effet sur la charge virale plasmatique chez la souris. Le second projet a conduit à caractériser la pharmacocinétique non linéaire dose et temps dépendante du favipiravir chez le macaque, en vue d’identifier les schémas posologiques pertinents pour la réalisation des études d’efficacité chez l’animal infecté. Au décours de leur réalisation, l’intégration des données virologiques et immunitaires générées au sein d’un modèle conjoint a permis de caractériser un effet modéré du favipiravir sur la réplication virale, mais suffisant pour limiter le développement d’une réaction inflammatoire délétère, et ainsi améliorer le taux de survie des animaux traités. Les simulations réalisées avec ce modèle ont pu souligner l’impact déterminant du délai d’initiation du traitement sur la survie. Ces résultats incitent à la poursuite de l’évaluation clinique du favipiravir, en favorisant des essais de prophylaxie ou post exposition. Enfin, un dernier travail a démontré l’absence de potentialisation du favipiravir par la ribavirine dans Ebola.