Analyse du rôle du système PTH/PTHrp dans la régulation de la balance énergétique et des fonctions cognitives contrôlées par le système nerveux central

Analysis of PTH and PTHrp influence in regulating the control of energy balance by the central nervous system

• Auteur / Autrice : Audrey Rousseaud
• Direction : Franck Oury
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurobiologie
• Date : Soutenance le 21/09/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Dominique Prié
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Franck Oury, Dominique Prié, Laurent Beck, Cyrille Confavreux, Alexandre Benani, Pablo Ureña Torres
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Laurent Beck, Cyrille Confavreux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Système nerveux central

Neurosciences cognitives

Parathormone

Mots clés libres

Hormones

Parthormone

PTHrp

Balance énergétique

Fonctions cognitives

Système nerveux central

Hormones

Parathyroid hormone

PTHrp

Energy balance

Cognitive functions

Central nervous system

Résumé

Les hormones permettent aux organes de communiquer entre eux, elles jouent un rôle essentiel dans le maintien de l’homéostasie. Le cerveau n’échappe pas à cette règle, un grand nombre d’hormones converge vers le système nerveux central (SNC) et module divers processus tels que le développement du cerveau et les fonctions cognitives. Deux régions sont particulièrement sensibles aux hormones : l’hippocampe et l’hypothalamus qui expriment la majorité des récepteurs hormonaux. Les déséquilibres hormonaux survenant au cours du vieillissement pourraient être à l’origine ou contribuer au déclin des fonctions cognitives et conduire au développement de maladies neurodégénératives. Malgré l’importance grandissante accordée au rôle des hormones dans le SNC, les fonctions d’un grand nombre demeurent encore inconnues, c’est en particulier le cas de la parathormone (PTH). La PTH est une hormone polypeptidique produite par les glandes parathyroïdes, elle est essentielle dans la régulation de l’homéostasie phosphocalcique via son action sur le rein et l’os. La PTH peut lier deux récepteurs couplés aux protéines G: Pth1r et Pth2r. D’importantes observations indiquent que la PTH pourrait avoir un rôle dans le SNC et notamment sur la régulation centrale de la balance énergétique. Tout d’abord, il a été suggéré que la PTH serait présente dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Certaines études suggèrent que les récepteurs de la PTH seraient exprimés dans le cerveau. Sur un plan clinique, il est décrit que les patients souffrant d’hyperparathyroïdie, présentent des troubles cognitifs et aussi d’importants troubles métaboliques comme la perte de l’appétit associée à de fortes variations de poids. Enfin, la concentration PTH augmente avec l’âge et des études corrélatives ont montré que cette augmentation est associée à un risque plus élevé de déclin cognitif et de démence incidente. Cependant, les mécanismes qui lient la PTH aux fonctions métaboliques et cognitives contrôlées par le cerveau demeurent inconnus. Cette étude a mis en évidence que PTH peut atteindre le cerveau et influencer l’activité neuronale. Nous avons confirmé l’expression de Pth1r et Pth2r dans le cerveau et démontré leur présence dans le noyau arqué de l’hypothalamus, l’hippocampe et le locus cœruleus, structures régulant respectivement la balance énergétique, la mémoire et le système nerveux sympathique. Nous avons montré que la modulation de la concentration de PTH dans le cerveau entraine des perturbations de la balance énergétique associées à une diminution de poids et influence les performances de mémoire. Il en est de même lorsque l’expression de Pth1r est diminuée spécifiquement dans le noyau arqué ou l’hippocampe. Le récepteur Pth1r peut aussi lier le peptide apparenté à la parathormone (PTHrp), ligand paracrine qui est fortement exprimé dans le SNC. L’analyse fonctionnelle et moléculaire que nous avons menée a permis de montrer l’importance de PTHrp dans la régulation des fonctions métaboliques. Ces données suggèrent une compétition entre PTH et PTHrp pour Pth1r dans le cerveau. Les données générées révèlent un nouveau rôle original de PTH et PTHrp dans la régulation de la balance énergétique par le SNC et sur les fonctions de mémoire. Elles permettent de comprendre l’importance des signaux hormonaux dans le cerveau et pourrait conduire à de nouvelles approches thérapeutiques dans le traitement de troubles métaboliques et cognitifs.

Hormones are essential factors ensuring proper regulation of our physiological functions by mediating a dialogue between organs. Their broad spectrum of actions is not limited to the peripheral organs. Some hormonal factors reach the central nervous system (CNS) where they modulate the central regulation of whole-body metabolism. It has been shown that peripheral hormones can also influence more intrinsic functions of the CNS, such as brain development, adult neurogenesis and cognitive functions. Importantly, there are two brain regions that are more sensitive to hormonal signaling: the hippocampus and the hypothalamus, two structures expressing a wide array hormones receptor. Moreover, increasing evidence suggests that changes in hormones circulating levels may contribute to age-related cognitive decline, as well as to the development of neurodegenerative diseases. However, although the brain expresses receptors for most, if not all, hormonal factors, the role(s) of many hormones in the CNS remain unexplored. Parathyroid hormone (PTH) is a polypeptide produced by the parathyroid gland and is a key player in regulating calcium and phosphate homeostasis. Its functions are mediated by two G-coupled receptors: Pth1r and Pth2r. Several striking biological and clinical observations suggest that PTH may have a role in brain functions: First, it has been suggested that PTH is present in the cerebro-spinal fluid (CSF). Secondly, both PTH receptors are expressed in the CNS. Second, human patients suffering from excess PTH (hyperparathyroidism) manifest a wide array of cognitive disorders (loss of memory) and metabolic disorders as loss of appetite associated with loss of weight. Lastly, it’s have been well stablished that PTH levels are increased during aging and recent evidences suggest that circulating levels of PTH during aging could be associated with dementia especially of the Alzheimer’s type. These observations led us to hypothesize that PTH and/or its receptors may act in the CNS. During our study we have demonstrated that PTH is present in mouse and human CSF and that this hormone can influence neuronal activity. We observed that both receptors are highly expressed in the Hippocampus, Arcuate nucleus and Locus cœruleus, three brain regions essential for the regulation of cognitive functions and whole-body metabolism and the sympathetic nervous system. We have demonstrated that PTH modulations specifically in the brain lead to a decrease of body weight and can influence memory performances. Same phenotypes were observed when the Pth1r receptor was downregulated in the arcuate nucleus or in the hippocampus. Moreover, PTH1r can also bind the Parathyroid hormone related peptide (PTHrp), a paracrine ligand highly express in the brain. Molecular and functional analysis have allowed us to determine the importance of PTHrp in regulating metabolic functions. Our data suggest a competition between PTH and PTHrp to bind Pth1r in the CNS. Taken together, these data reveal a novel and unexpected role of PTH and PTHrp in the CNS in regulating whole-body energy balance and cognitive functions. Moreover, this study also increases our understanding of the importance of hormonal homeostasis in the brain and may lead to novel therapeutics insights for metabolic and/or cognitive disorders treatments.