Recherche Avancée

Thèse soutenue

Combinaison de l'inhibition du protéasome et d'un nouveau composé dans le traitement du myélome multiple

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Auteur / Autrice : Sarah Ourabah
Direction : Peter Van Endert
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance le 23/03/2018
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Jean-Christophe Bories
Examinateurs / Examinatrices : Peter Van Endert, Jean-Christophe Bories, Catherine Pellat-Deceunynck, Bertrand Duvillie, Benoît Déprez
Rapporteur / Rapporteuse : Catherine Pellat-Deceunynck, Bertrand Duvillie

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Inhibiteurs du protéasome
Myélome multiple

Résumé

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Le myélome multiple (MM) est une pathologie hématologique incurable qui affecte les cellules sécrétrices d’anticorps au stade final de différenciation des lymphocytes B, les plasmocytes. Malgré la diversité des traitements actuels, des effets indésirables et des mécanismes de résistance pharmacologique sont souvent observés. La découverte de nouvelles cibles thérapeutiques pourrait palier à ces problématiques. L’Insulin Degrading Enzyme (IDE) est surexprimée dans une majorité de cancers et interagit avec le système ubiquitine/protéasome, ciblé par les inhibiteurs du protéasome en thérapie du MM. Les travaux de notre équipe ont révélé un lien entre l’IDE et la Unfolded Protein Response (UPR) qui représente l’une des voies anti-tumorales induites par les inhibiteurs du protéasome. Ma thèse vise à déterminer le rôle d’une combinaison des inhibitions du protéasome et de l’IDE dans le traitement du MM. L’association de l’inhibition du protéasome médiée par l’epoxomicine et de l’inhibiteur de l’IDE récemment développé, le BDM44768, induit une potentialisation des effets pro-apoptotiques dans les lignées de MM JJN-3, L-363, OPM-2 et RPMI8226 dérivées de patients. Cette cytotoxicité est accompagnée d’une induction des gènes codant le facteur pro-apoptotique CHOP et le chaperon BiP, suggérant l’implication de l’UPR dans ce mécanisme. Ces résultats ont été confirmés dans la lignée murine MOPC315.BM. Afin de valider l’intérêt thérapeutique de l’inhibition de l’IDE, le BDM44768 seul ou en combinaison avec le carfilzomib, dérivé de l’epoxomicine, a été injecté dans le modèle murin de MM MOPC315.BM. Dans les conditions expérimentales choisies, nous n’avons pu confirmer la pertinence de l’IDE comme cible thérapeutique du MM. Notre étude dévoile un rôle de l’IDE dans le MM qui n’était, jusqu’à présent, pas documenté. L’optimisation des traitements proposés pourrait révéler le potentiel thérapeutique de l’inhibition de l’IDE dans le MM.