Dynamique des cellules cancéreuses dans le coeur tumoral et rôle de la matrice extracellulaire dans l'invasion métastatique

Dynamics of cancer cells in the tumor core and role of the extracellular matrix in invasion

• Auteur / Autrice : Ralitza Staneva
• Direction : Danijela Vignjevic
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 21/11/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Frontières de l'innovation en recherche et éducation (Paris ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Compartimentation et dynamique cellulaires / CDC
• Jury : Président / Présidente : Françoise Brochard-Wyart
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Danijela Vignjevic, Françoise Brochard-Wyart, Catherine Monnot, Giorgio Scita, Isabelle Bonnet, Pablo Vargas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Monnot, Giorgio Scita

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métastases

Cellules cancéreuses

Matrice extracellulaire

Mots clés libres

Cancer

Migration cellulaire

Modèles murins

Cancer

Cell migration

Mouse models

Résumé

Le développement de carcinomes est un processus graduel, pendant lequel l'accumulation de modifications génétiques promeut la prolifération et la différenciation aberrante des cellules épithéliales. Le processus métastatique est la cause majeure de décès dus au cancer. Dans le cancer du côlon, vingt-cinq pourcent des patients présentent déjà des métastases au diagnostic de la maladie, et 25-35% en développent à la progression de la maladie. La colonisation métastatique d'organes distants requiert la réalisation d'une série complexe d'événements. L'acquisition d'un phénotype migratoire par les cellules cancéreuses est un événement crucial dans le processus métastatique. La plupart des tumeurs solides, y compris le cancer du côlon, sont composées par un cœur tumoral différencié et par un front invasif qui forme l'interface entre la tumeur et le tissu stromal. Bien que de nombreuses études ont porté sur la migration des cellules cancéreuses dans le front invasif, les cellules du cœur tumoral peuvent également potentiellement métastaser. Nous avons étudié la migration des cellules cancéreuses dans le cœur tumoral grâce à un modèle murin de tumorigenèse intestinale génétiquement induite. Nous avons développé une technique d'imagerie pour suivre en temps réel la migration cellulaire dans des explants tumoraux en utilisant la microscopie biphotonique. Nous avons trouvé que les cellules cancéreuses dans le cœur tumoral sont remarquablement dynamiques et suivent les schémas de migration coordonnées, ce qui donne naissance à des « courants » cellulaires et à des dynamiques à large échelle. La direction de ces courants est influencée par des structures de collagène dans le cœur tumoral. Bien que les cellules s'arrêtent de migrer de façon intermittente, les pauses dans la migration ne sont pas nécessaires au moment de la division cellulaire. En conclusion, notre modèle ouvre une nouvelle voie d'étude de la dynamique des cellules cancéreuses dans le cœur tumoral et plus largement de la progression tumorale.

Carcinoma development is a multistep process, in which accumulation of genetic alterations promotes the sustained proliferation and altered differentiation of epithelial cells. Metastasis is a critical step in cancer progression and the major cause of cancer-associated mortality. In colon cancer, twenty-five percent of patients already have metastasis at colorectal cancer diagnosis, and an additional 25-35% will develop metastases during disease progression. The metastatic colonization of distant organs requires the completion of a complex series of biological events. A crucial event in the metastatic cascade is the acquisition of a migratory phenotype by cancer cells. Most solid tumors, including colorectal cancer, are composed of a central differentiated core region and an invasive front forming the interface between tumor and stromal tissue. Although most studies have focused on cancer cell migration in the invasive front, cancer cells from the tumor core can also potentially metastasize. To address cell motility in the tumor core, we studied the behavior of cancer cells in densely packed regions at the tumor core using a mouse model of genetically-induced aggressive intestinal carcinoma. We developed a method to image tumor explants in real time using two-photon microscopy. We found that cancer cells in the tumor core are remarkably dynamic and exhibit correlated migration patterns, giving rise to local "currents" and large-scale tissue dynamics. The direction of these local currents appears to be influenced by collagen structures in the tumor core. Although cells exhibit stop-and-start migration with intermittent pauses, pausing does not appear to be required during division. Our model opens new avenues for studying the dynamics of cells in the tumor core and more generally of tumor progression.